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原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)是一种自身免疫性疾病，许多证据表明遗传因素在其发病中扮演着重要的角色，并发现其是一种多基因复杂疾病。全基因组关联研究发现了PBC的一些新的易感基因，但均来自于高加索人群，日本人验证了其中一些易感基因发现与欧美研究结果不同，而中国人群PBC的遗传背景并不清楚，故我们选取其中的IL12A、IL12RB2、TNFRSF1A等基因在中国汉族人群中进行研究。临床研究发现PBC与结缔组织病(Connective Tissue Disease, CTD)密切相关，尤其是干燥综合征(Sjogren Syndrome, SS),而系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是结缔组织病中最具代表性的疾病，故而在研究中加入了SS和SLE作为疾病对照组，并选取了与这两组疾病易感性相关的一些基因，在PBC中进行研究，来了解PBC和CTD遗传变异谱的异同。目的：研究中国人群中IL12A、1L12RB2、IRF5、TNFRSF1A、TNFSF4、VDR基因与PBC、SS、SLE易感性的关联，比较PBC与CTD易感基因的异同，并探索PBC表型与易感基因的关系。方法：本课题纳入了221例PBC患者、250例SS患者、288例SLE患者及393例健康对照，全部为中国汉族人群。采用Sequenom质谱法刘这6个候选基因的27个标签SNPs进行检测。采用ELISA检测血清IL12水平，并将其与IL12A基因进行关联分析。使用Haploview4.0软件、SHESIS在线工具和SPSS16.0软件对实验数据进行分析。结果：1.IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSF1A、IRF5和VDR基因与PBC易感性相关。其中IL12A (rs6441286、rs574808)和TNFRSF1A (rs1800693)是中国汉族人群和高加索人群共有的PBC易感基因位点。2. IL12A基因区域的GTTG(P=0.007)、IL12RB2基因区域的TTGA(P=0.048)、TNFRSF1A基因区域的ACCG(P=0.01)和VDR基因区域的ACG (P=0.04)与PBC易感性相关。3．晚期PBC与rs3861950 (TNFSF4,P=0.028)和rs485499(IL12A,P=0.019)的SNP相关；PBC的口眼干症状与rs4760648(VDR, P=0.021)和rs6441286(IL12A,P=0.002)的SNP相关；UDCA无应答的PBC与rs2205960 (TNFSF4, P=0.034)和rs16845607 (TNFSF4, P=0.012))的SNP相关。4. SS和SLE拥有共同的易感基因(IRF5和TNFSF4)。IRF5 (rs4728142、rs2004640、rs3807306)和TNFSF4(rs2205960、rs1234313)与SS易感性相关，IRF5(rs4728142、rs2004640)和TNFSF4 (rs2205960、rs1234313)与SLE易感性相关。IL12A、IL12RB2、TNFRSF1A、VDR与SS和SLE易感性无关联。5. PBC与CTD差异较大：在IL12A、IL12RB2和VDR与疾病易感性的关联上，二者完全不同；IRF5与PBC和CTD易感性均相关，但易感位点间无重叠；TNFSF4是唯一一个与PBC、SS、SLE易感性均显著相关的基因,其基因区域rs2205960的SNP是3种疾病共有的危险因素。6.未发现IL12A基因与PBC患者高IL12水平有关联。结论：本研究首次发现IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSFIA基因与中国汉族人群PBC易感性相关。其中TNFSF4基因是唯一一个与PBC、SS、SLE易感性均显著相关的基因,PBC和CTD在遗传基因变异谱上差异较大。IL12A、TNFSF4和VDR基因与PBC表型有关联。