“辅助生殖技术”被誉为20世纪改变人类生活的重大科技发明之一。它的出现为不孕不育患者带来了福音,目前已经成为有效治疗不孕不育的最佳方法。但是,随着科技的逐步发展,辅助生殖技术的应用越来越广泛,其出生子女的安全性问题引起了人们的关注,也成为全球研究者激烈争论的热点。因此,了解辅助生殖技术对新生儿结局的影响,尤其,是否增加新生儿出生缺陷的风险,以及新生儿出生缺陷的相关影响因素,成为国际社会共同关注的目标。目前用于分析出生缺陷问题的统计方法主要是Logistic回归,但是它对于分析低发生率疾病的影响因素,存在一定的局限性。因此,研究者结合Poisson分布的特点发展了新的回归模型—Poisson回归模型。它是多变量非线性回归分析的扩展,其实质是对数线性方程,其理论基础是基于Poisson分布。一方面,它可以用于单位时间、面积、空间内某事件发生数的影响因素的分析。另一方面,可以用于以人群为基础的稀有疾病、卫生事件资料的影响因素的分析。故本研究通过引入Poisson回归模型对辅助生殖与自然受孕的新生儿出生缺陷及其影响因素的资料进行拟合,分析了各影响因素对新生儿出生缺陷的直接效应和关联,为制定新生儿出生缺陷的对策提供科学依据。研究目的本研究的主要目的是:通过对辅助生殖与自然受孕的新生儿出生缺陷Poisson回归模型中参数的优化进行探讨,比较不同模型参数的影响,设定合适的参数建立影响新生儿出生缺陷发生的Poisson回归模型。并通过拟合模型的参数,分析各因素对新生儿出生缺陷的影响大小进行衡量。本研究为Poisson回归模型的方法学研究提供一定的参考依据,并通过确定新生儿出生缺陷的影响因素,探讨各因素之间的作用关系,为新生儿出生缺陷的预防和干预提供科学依据。资料与方法本研究资料来源于国家重大科学研究(973项目)“辅助生殖技术显微操作安全性研究”,在浙江大学医学院附属妇产科医院收集2003-2007年间,共计辅助生殖受孕例数1067例,自然受孕2134例。以应用辅助生殖技术后妊娠大于等于28周的全部受孕者为暴露组,以同期的自然受孕者为非暴露组。年龄作为控制混杂因素的条件,通过以辅助生殖受孕的女性年龄(年龄±2岁)作为匹配条件,利用SPSS统计软件随机抽取1:2本院同年的自然受孕者作为非暴露组,两者建立回顾性队列。以新生儿出生时的结构畸形为研究结局。新生儿结构畸形以国际疾病诊断(ICD-10)为标准。数据分析主要采用SAS9.1和Stata10.0统计软件。主要分析内容包括描述性统计分析、单因素回归分析以及多因素分析。采用的统计学方法为Poisson回归和1:2条件Logistic回归等。多因素分析是在描述性分析和单因素回归分析的基础上,系统地分析和研究影响新生儿出生缺陷的因素,进而评价新生儿出生缺陷的Poisson回归模型优越性,为研究新生儿出生缺陷的模型建立提供参考。主要结果1.Poisson回归多因素分析经过多因素Poisson回归分析后,所得结果如下:a模型表示:与新生儿出生缺陷有关的因素为受孕方式、既往流产史和新生儿性别有关。与自然受孕相比,辅助生殖受孕其分娩新生儿出生缺陷危险度增加,大约增加1.962倍。与母亲既往无流产史的相比,母亲有流产史的其分娩新生儿出生缺陷危险度增加,大约增加1.833倍。与新生儿为女孩相比,新生儿为男孩其出生缺陷危险度增加,大约增加1.650倍。模型拟合度检验Pearsonχ~2值为26.000,v=26,P＞0.05,说明模型拟合良好。b模型表示:与新生儿出生缺陷有关的因素为母亲年龄和新生儿胎数。与母亲分娩年龄为25-30岁相比,年龄过小,其分娩新生儿出生缺陷的危险度明显增加,大约增加3倍。与新生儿单胎相比,随着母亲分娩新生儿胎数的逐渐增加,其分娩新生儿出现出生缺陷的危险度增加,大约增加1.850倍。模型拟合度检验Pearsonχ~2值为21.293,v=20,P＞0.05,说明模型拟合良好。2.Poisson回归向前法、向后法和逐步回归法的比较三种回归模型进行比较,可以得出,新生儿出生缺陷采用Poisson回归向前法和向后法,所得结果相同,两种筛选自变量的方法之间不存在差异。而同逐步回归法相比,存在较多不同,主要为以下几方面:首先,从分析结果来看,前者的两个模型分析结果为与新生儿出生缺陷的主要因素为既往流产史和受孕方式。而后者模型分析结果为既往流产史、新生儿性别和受孕方式。根据文献资料,后者的分析结果可靠性更高。其次,三者模型虽然拟合均好,P＞0.05,但是,根据模型的自变量筛选标准,“确定系数越大,说明模型拟合越好”,这一原则,可以得出,逐步回归法的确定系数稍高于其它两种方法,因此,对于新生儿出生缺陷的相关问题可以采用逐步回归分析法。最后,从三种回归模型的标准误来看,三种回归模型相差不多,说明,各自变量对新生儿出生缺陷的解释误差相差不大。综上所述,在新生儿出生缺陷的资料中,可以采用Poisson回归逐步分析法。另外,对于连续性变量,拟合了两种回归模型,通过模型拟合度检验评判得出,将连续性变量转化成分类变量的模型拟合较好,其决定系数稍高于连续性变量,得出最终结果。3.1:2条件Logistic回归多因素分析经过1:2条件Logistic回归多因素分析后,所得结果如下:a模型表示:与新生儿出生缺陷有关的因素为受孕方式和既往流产史。与自然受孕相比,辅助生殖受孕其分娩新生儿出生缺陷危险度增加,大约增加2倍。与既往母亲无流产史的相比,既往母亲有流产史的其分娩新生儿出生缺陷危险度增加,大约增加2倍。其Pearsonχ~2值为20.908,v=5,P＜0.05,说明模型拟合不够良好。b模型表示:与新生儿出生缺陷有关的因素为新生儿胎数。随着新生儿胎数的增加,母亲分娩新生儿出生缺陷危险度增加,大约增加2倍。其Pearsonχ~2值为8.886,v=2,P＜0.05,说明模型拟合不够良好。4.Poisson回归与1:2条件Logistic回归比较首先,在自变量相同的条件下,分别进行Poisson回归与1:2条件Logistic回归,可以看出,前者的两个拟和模型P值均大于0.05,说明模型拟和良好。而后者的两个拟合模型P值均小于0.05,说明模型拟和不够良好。其次,前者所得的各个自变量的标准误也相应的小于后者,说明前者的各个自变量综合结果误差较小。最后,与新生儿出生缺陷有关的主要影响因素中,前者模型所得结果为既往流产史、新生儿性别、受孕方式、新生儿胎数和母亲的分娩年龄。而后者模型所得结果仅为既往流产史、新生儿性别、受孕方式和新生儿胎数。由于后者匹配掉了母亲的分娩年龄,因此,其对新生儿出生缺陷的影响不能很好的分析出来,结果不够准确。综合以上分析结果,新生儿出生缺陷的模型拟合可以采用“Poisson回归模型”。结论1.通过单因素及多因素Poisson回归分析,影响新生儿出生缺陷的主要因素是:新生儿胎数、母亲年龄、既往流产史、受孕方式等。同时也初步显示了这些影响因素对新生儿出生缺陷的效应值,最终模型拟合较好。2.比较分析多因素Poisson回归筛选自变量的三种方法(逐步发、向前法、向后法),可以看出,对于新生儿出生缺陷的相关问题可以采用逐步回归法。3.比较分析多因素Poisson回归分析与1:2条件Logistic回归,可以总结出对于发病率较低的疾病,可以采用Poisson回归模型进行拟合。4.Poisson回归将数理知识与专业知识有机结合,是处理新生儿出生缺陷研究资料较为满意的方法,解决了方法学上的问题。虽具有许多独特的优越性,但它也有一定的局限和不足之处。