【摘 要】
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先天再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia,DBA）是一种典型的人类骨髓造血功能衰竭疾病,主要临床表现为先天性红细胞发育不全。前期研究在DBA患者血液中发现基因NR4A1（nuclear receptor subfamily 4 group A member 1）的表达显著降低,推测NR4A1的表达降低可能与血液系统发育及DBA疾病发生相关。斑马鱼早期可以不依赖于心血管系统
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.81770102）; 国家重点研发项目（No.2018YFA0801000）
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先天再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia,DBA）是一种典型的人类骨髓造血功能衰竭疾病,主要临床表现为先天性红细胞发育不全。前期研究在DBA患者血液中发现基因NR4A1（nuclear receptor subfamily 4 group A member 1）的表达显著降低,推测NR4A1的表达降低可能与血液系统发育及DBA疾病发生相关。斑马鱼早期可以不依赖于心血管系统存活,胚胎透明方便观察,因此广泛应用于研究造血发育过程。本论文以斑马鱼为研究对象,构建nr4a1基因敲低和基因敲除斑马鱼模型,研究nr4a1功能失活对斑马鱼造血发育过程的影响及与血液疾病的关系。利用注射morpholino的方法构建nr4a1基因敲低斑马鱼模型,同时利用CRISPR-Cas9基因编辑技术获得可稳定遗传的nr4a1纯合突变斑马鱼品系（nr4a1-/-）。此外,通过斑马鱼整胚原位杂交、实时荧光定量PCR、邻联茴香胺染色和荧光标记斑马鱼活体观察等实验方法检测nr4a1基因功能失活对斑马鱼造血发育的影响。本论文首先研究了nr4a1基因在斑马鱼早期胚胎发育过程中的时空表达,结果显示:nr4a1主要在斑马鱼的头部、血管和血液发生区域特异性表达,提示其可能与斑马鱼血液发育相关。接下来构建nr4a1基因敲低斑马鱼模型并观察到造血发育异常,结果显示:与对照组胚胎相比,nr4a1基因敲低的胚胎造血干细胞、血红蛋白以及髓系细胞显著减少。同时构建nr4a1-/-斑马鱼观察到造血发育异常,结果显示:与野生型斑马鱼相比,nr4a1-/-斑马鱼的初级造血过程红细胞特化以及血管生成和发育没有受到影响,但在次级造血过程中,nr4a1-/-斑马鱼造血干细胞减少,红细胞和珠蛋白标记基因表达增多但血红蛋白含量减少,髓系细胞和淋巴细胞明显减少。进一步研究发现nr4a1-/-斑马鱼中血红蛋白的减少可能是由于血红素缺失所导致而非珠蛋白的减少;在nr4a1-/-斑马鱼中,Epo/Jak2/Stat5/Gata1信号通路可能参与调控红髓系的发育平衡。综上所述,斑马鱼nr4a1基因功能失活影响造血系统的发育,导致造血干细胞明显减少,并伴随着红系、髓系和淋系细胞等增殖异常。nr4a1基因表达降低导致的血液系统表型及其可能的分子机制,为全面系统地认识nr4a1介导的造血干细胞早期发生和分化的调控机制,进而挖掘和拓展先天遗传性血液干细胞疾病的研究、预防和诊治提供了新思路。
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