【摘 要】
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碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate responsive element binding protein,ChREBP）在肝脏和脂肪组织中高表达,促进代谢性组织糖酵解和脂肪酸合成能力。ChREBP有两种异构体—ChREBP-α和ChREBP-β,它们受不同启动子的调控。葡萄糖促进ChREBP-α和ChREBP-β转录,但是分子机制不明。我们发现,外源表达HNF-4α促进ChREB
【基金项目】
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国家重大科学研究计划（2012CB910102）； 国家自然科学基金（81172327,81222033,81302091和81472239）； 上海高校特聘教授(东方学者)岗位计划；
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碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate responsive element binding protein,ChREBP）在肝脏和脂肪组织中高表达,促进代谢性组织糖酵解和脂肪酸合成能力。ChREBP有两种异构体—ChREBP-α和ChREBP-β,它们受不同启动子的调控。葡萄糖促进ChREBP-α和ChREBP-β转录,但是分子机制不明。我们发现,外源表达HNF-4α促进ChREBP转录,敲减HNF-4α抑制人肝癌细胞系HepG2和小鼠原代肝细胞ChREBP转录。小鼠饥饿和喂食条件下肝脏中HNF-4α和ChREBP的表达呈正相关。HNF-4α通过结合ChREBP基因内含子的E-box序列和ChREBP-β启动子的DR1序列直接促进ChREBP-α和ChREBP-β转录。此外,HNF-4α与ChREBP-α相互作用,协同促进ChREBP-β转录。HNF-4α在葡萄糖诱导ChREBP转录中发挥重要作用,葡萄糖促进HNF-4α表达及细胞核内分布,从而促进HNF-4α与ChREBP基因中顺式作用元件结合。已知ChREBP促进肝癌细胞糖酵解和合成代谢活性从而维持肝癌细胞快速增殖,然而,ChREBP在肝癌发生发展中的作用尚不清楚。我们用腹腔注射DEN并高脂饮食的方法在ChREBP+/+,+/-和-/-雄鼠中诱发肝癌。我们发现,95%的ChREBP+/+和ChREBP+/-小鼠在高脂饮食9个月后发生肝癌。而ChREBP-/-雄鼠肝癌发生率降至50%。跟对照组相比,ChREBP-/-小鼠肝肿瘤数目、肿瘤体积均减少。Ki67染色和BrdU染色显示ChREBP敲除后,肝细胞增殖减慢。而且,甲胎蛋白AFP的mRNA和蛋白水平在ChREBP-/-小鼠中都降低。此外,跟对照组相比,ChREBP-/-小鼠体重增加变慢,肝硬化程度减轻。综上所述,我们的研究证明HNF-4α在葡萄糖诱导的ChREBP-α和ChREBP-β转录中发挥重要作用。并且表明ChREBP-α和HNF-4α在同一转录复合体中协同促进ChREBP-β转录。敲除ChREBP抑制肝癌的发生发展,具体的分子机制有待进一步研究。
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