目的：放疗抵抗是导致肿瘤临床治疗失败和疾病进展的重要原因，目前，越来越多的胃癌患者已表现出放疗抵抗。为保护正常组织免受损伤，临床上通常给予患者低剂量、长周期的放射治疗，因此，慢性且低水平的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生在放疗过程中难以避免。研究表明，ROS能够激活休眠状态的转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)，活化状态的TGF-β又能通过结合TGF-β受体，激活下游信号通路，从而诱导肿瘤的复发及治疗抵抗。LY2109761是一种新型的、特异选择的TGF-βI/II型受体抑制剂，也有文献报道其具有放疗增敏作用，但是LY2109761对胃癌放疗敏感性的影响仍不甚明确。基于此，本课题拟通过体内外实验探讨TGF-β受体抑制剂LY2109761对胃癌放疗敏感性的影响及其作用机制。
　　方法：收取放疗抵抗胃癌患者及放疗敏感胃癌患者的肿瘤组织，建立放疗抵抗的胃癌细胞株AGS-R和SGC-7901-R并与亲本胃癌细胞相比较，以期发现胃癌放疗抵抗发生的潜在机制。采用CCK-8和克隆形成实验检测LY2109761及放射线对胃癌细胞AGS和SGC-7901的增殖作用的影响，细胞凋亡实验检测LY2109761及放射线对胃癌细胞凋亡的影响，划痕实验和Transwell实验检测LY2109761及放射线对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响，采用流式细胞术检测其对胃癌细胞干细胞样特性的影响，通过westernblot实验检测其对胃癌细胞TGF-β/SMAD4信号通路、上皮间质转化及炎症因子激活在蛋白表达水平上的影响。最后，建立裸鼠胃癌SGC-7901细胞皮下荷瘤模型，观察LY2109761在体内的放疗增敏作用。
　　结果：通过检测放疗抵抗胃癌患者肿瘤组织及放疗抵抗胃癌细胞株的TGF-β/SMAD4信号通路相关蛋白表达水平发现，TGF-β/SMAD4信号通路在放疗抵抗胃癌患者肿瘤组织及放疗抵抗胃癌细胞株中明显上调。作为TGF-β的受体抑制剂，LY2109761通过抑制细胞增殖，降低克隆形成和增加细胞凋亡来增强胃癌细胞的放疗敏感性。此外，LY2109761减弱了放疗诱导的胃癌细胞的迁移和侵袭能力的增加、上皮间质转化、炎症因子的激活和干细胞特性，从而导致胃癌细胞的放疗增敏。更重要的是，胃癌小鼠皮下荷瘤模型也证实，通过抑制TGF-β/SMAD4信号通路的激活，逆转上皮间质转化，LY2109761能够增加胃癌荷瘤小鼠的放疗敏感性。
　　结论：综上，我们的体内体外研究均表明，TGF-β受体抑制剂LY2109761可以通过抑制TGF-β/SMAD4信号通路调控肿瘤微环境，从而达到放疗增敏的作用。