随着生活节奏的加快和工作压力的不断增加,脱发在人群的发病率越来越高,且呈年轻化趋势,给人们的日常生活带来较大困扰。目前用于治疗脱发的手段和药物有限,具体原因是人们对脱发的分子机制和新靶点的认识还不够全面。G蛋白偶联受体（GPCRs）作为热门药物研发的靶点,被报道和癌症、肥胖等许多疾病相关,而和脱发相关的靶点研究较少。G蛋白偶联受体54（GPR54）属于视紫红质家族成员,是Gn RH-依赖性性早熟相关基因KISS-1蛋白的受体,在哺乳动物多个组织中都有表达。GPR54基因已被报道和生殖、肿瘤、免疫以及肥胖等疾病相关,其抑制剂肽-234也被报道对性早熟、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征等疾病具有一定的治疗作用,但GPR54基因与其抑制剂与毛发生长的关系却未见报道。本论文在研究小鼠毛发生长的过程中,发现GPR54基因和毛发周期与毛发生长有密切的关系。毛发的生长具有周期性,包括生长期（Anagen）、退行期（Catagen）和休止期（Telogen）三个阶段。毛发周期的正常维持保证了毛发的数量,一旦毛发周期平衡被打破,便会产生脱发。位于毛囊基部的真皮乳头细胞（Dermal papilla cell,DPC）和Bulge区的毛囊干细胞（Hair follicle stem cell,HFSC）是与毛发生长密切相关的两类重要的细胞。其中,DPC是毛发生长的信号中心,控制着周围表皮干细胞/祖细胞的增殖、迁移和分化,以完成毛发再生的过程。HFSC具有多能性,能够分化成不同的上皮细胞谱系,并通过不断地毛发循环维持循环的毛发再生。Wnt/β-catenin信号被证明在毛发形态形成和循环中是必不可少的,其在DPC中的激活促进了HFSC的增殖和分化能力,启动了毛发生长期的进行。在本论文中,我们首先通过收集生长期、退行期和休止期三个阶段的正常小鼠背部皮肤组织,提取RNA并制作石蜡切片,同时利用qPCR和免疫荧光技术,发现随着毛发生长循坏的不断进行,GPR54基因和其配体KISS1在转录水平的表达量逐渐升高。在不同生长阶段的小鼠皮肤毛囊和正常人头皮毛囊中,GPR54基因都主要分布在真皮乳头DP、毛基质HM（Hair matrix）或毛胚芽HG（Hair germ）以及隆凸Bulge区,但是在DP区分布最多。通过免疫荧光共染,发现GPR54基因和ALP、CD34分别在小鼠DP区和Bulge区存在着共定位。我们通过GPR54基因敲除小鼠和野生型小鼠,构建了自然剃毛后毛发再生小鼠模型,并对其自出生之日起的毛发生长情况进行了观察和各生长阶段皮肤组织的HE染色,发现GPR54基因敲除小鼠能够引起毛发休止期缩短、生长期延长,促进了毛发生长。然后,通过构建同步化诱导小鼠毛发再生模型对结果进行了验证。最后,我们还通过构建裸鼠皮肤移植后毛发再生模型,研究结果表明GPR54基因缺失能够显著提高毛发的再生能力和增加毛干的生长长度。我们通过流式分析或分选分离培养的小鼠真皮乳头细胞和表皮组织细胞、石蜡切片组织或细胞的免疫荧光、免疫组化和蛋白质免疫印迹、qPCR等技术,深入探究了GPR54基因影响毛发生长的分子机制。研究发现,GPR54基因缺失不仅可以通过影响DPC内的NFATc3/sFRP1/Wnt/β-catenin信号途径,抑制NFATc3的表达和核移位以及Wnt/β-catenin信号通路抑制剂sFRP1的表达,从而激活DPC内的Wnt/β-catenin信号通路,增加DPC的活性,促进毛发生长;而且也可以通过直接影响HFSC内的NFATc1/CDK4信号途径,抑制NFATc1的表达和核移位,增加CDK4的表达,促进HFSC的增殖和活性增加;同时也会促进DPC向HFSC的信号传递,从而激活HFSC内的Wnt/β-catenin信号途径,促进HM/HG等其他毛囊谱系细胞的增殖和分化,减少上皮样细胞分化,维持了毛囊结构的完整性,促进毛发生长。总之,本文结果表明GPR54基因缺失分别是通过NFATc3/sFRP1/Wnt/β-catenin和NFATc1/CDK4信号途径激活了真皮乳头细胞和毛囊干细胞的活性,促进了毛发生长。我们还通过离体培养小鼠触须毛囊和人头皮毛囊、构建同步化诱导小鼠模型以及雄激素性秃发（Androgenic alopecia,AGA）模型,对GPR54抑制剂肽-234的促毛发生长效果进行了研究,研究结果发现肽-234不仅能够促进体外培养器官水平的毛发生长,而且能够促进同步化诱导小鼠的毛发再生,还具有明显延缓AGA发生的作用。因此,本论文研究发现GPR54是调控毛发周期和毛发再生的一个新的靶基因。本文不仅揭示了GPR54基因通过DPC和HFSC调控毛发生长的分子机制,而且还证实了GPR54抑制剂肽-234在体内外的促毛发生长效果以及GPR54基因可以作为AGA治疗新靶点的可能性,为今后进一步脱发治疗药物的研发提供了新的思路和理论依据。