研究背景脑卒中是目前全球公共健康的严重问题之一。随着人类疾病谱和死亡谱的转变,脑卒中成为因疾病死亡的三大死因之一,同时也是伤残调整寿命年(disability-adjusted life years,DALYs)损失的第三大主因。国家因脑卒中所造成的直接经济负担为198.87亿元,占医疗总费用的3.79%,给社会和家庭带来严重的经济负担。在45至54岁年龄组中,女性的脑卒中发病率是男性的两倍,从中年后女性脑卒中的发病率开始增加。有研究显示,女性脑卒中发生的年龄较男性晚,且女性脑卒中的严重程度要比男性更高。同时,女性脑卒中患者相对于男性有更加糟糕的疾病结局,其死亡和致残率明显高于男性。因此我们应该对女性卒中引起高度重视。传统的流行病学研究主要集中于成年后危险因素的研究,女性脑卒中是一种慢性疾病,其发生发展是由女性从出生开始的众多影响因素共同作用的结果,因此我们可以用生命历程流行病学的观点探讨女性脑卒中的发生发展。在生命历程流行病学发病模型中,关键期模型是指某因素暴露在特定时期内,对器官、组织和身体系统的结构和功能产生持久或终生的影响,不会被今后生活所改变。而且,这种暴露作用在以后的生活中仍可能以简单的相加方式影响疾病的风险。生命早期或晚期的暴露因素通过这些模型以相加或交互作用的方式,增加个体或人群的疾病风险。女性脑卒中发病风险的增加与遗传因素、高血压、糖尿病、房颤等危险因素相关。此外,生命早期影响因素(如出生体重、饮食、社会经济地位等)和女性特有的生育相关因素也对女性脑卒中有重要的影响。烟草暴露包括主动吸烟和被动吸烟。对于某些疾病(如肺癌、冠心病)而言,主动吸烟对于女性的危害比男性更大。有研究表明,主动吸烟分别是男性和女性脑卒中的危险因素,同时,主动吸烟对男性和女性脑卒中的发病风险相似。然而,在西方人群中,主动吸烟对女性脑卒中的发病风险明显高于男性。此外,被动吸烟对女性脑卒中发病风险的增加也起到重要的作用。但尚未有研究报道关于烟草暴露的关键期作用在女性脑卒中发病中的研究,因此,本研究应用生命的历程流行病学中的关键期理论,假设烟草暴露对女性脑卒中的发病存在发病相关的不可逆损伤的关键期,并探索女性脑卒中发病的危险因素,分析女性脑卒中发病风险中烟草暴露的关键期作用,并探讨关键期危险因素与其他影响因素之间的交互作用与女性脑卒中的关联性,从而为深入了解女性脑卒中发病机制提供科学依据。研究目的本研究探索女性脑卒中发病的危险因素,分析女性脑卒中发病风险中烟草暴露的关键期作用,并探讨关键期危险因素与其他影响因素之间的交互作用与女性脑卒中的关联性,从而为深入了解女性脑卒中发病机制提供科学依据。研究对象与方法本文采用病例对照研究。以在2015年8月至2016年10月期间住院的符合研究条件的女性患者为研究对象,以已确诊的女性脑卒中住院患者为病例组,以同时期内非脑卒中的女性住院患者为对照组。通过问卷调查的方式,收集2015年8月至2016年10月期间来研究现场住院的女性患者资料。将研究对象的一般人口学特征情况、月经史、生育史、避孕史、停经史、个人疾病史、家族遗传史、父母文化程度、主要危险因素暴露史、血压、身高和体重等录入EXCEL软件进行汇总,建立数据库。应用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。计算指标以构成比为主,采用卡方检验分析病例组和对照组的差异。多因素分析采用Logistic回归分析确定女性脑卒中相关危险因素。应用二元Logistic回归模型研究变量进行单因素分析,并用逐步回归分析方法筛选最优多因素Logistic回归模型。用OR值及其95%CI表示各因素对于女性脑卒中的发生风险。交互作用归因比(AP,attributable proportion of interaction);交互作用指数(S,synergy index);交互作用超额相对危险度(RERI,relative excess risk of interaction)三个指标用于探讨生物学相加交互作用是否存在。研究结果本次研究共调查济南市3家三甲医院住院的800名女性患者,共有797名研究对象纳入分析,其中以已确诊为脑卒中的399例研究对象为病例组,以不患有脑卒中的398例研究对象为对照组。研究对象的年龄(P<0.01)、婚姻状况(P<0.01)、文化程度(P=0.03)和BMI(P<0.01)在病例组和对照组间有明显的统计学差异。1.女性脑卒中发病的危险因素多因素Logistic 回归显示,有烟草暴露史的研究对象患脑卒中的风险是从未有烟草暴露史研究对象的1.98倍(95%CI:1.28-3.08),初潮年龄≤14岁的研究对象患脑卒中的风险是初潮年龄15-18岁研究对象的7.44倍(95%CI:4.41-12.56),怀孕次数≥2次的研究对象患脑卒中的风险是怀孕次数0次和仅1次研究对象的3.46倍(95%CI:2.06-5.82),首次怀孕年龄≥26岁的研究对象患脑卒中的风险是首次怀孕年龄≤25岁研究对象的3.11倍(95%CI:1.96-5.82),有停经现象的研究对象患脑卒中的风险是没有停经现象研究对象的10.62倍(95%CI:2.40-46.99),既往有佩戴节育器的研究对象患脑卒中的风险是从未佩戴节育器研究对象的0.35倍(95%CI:0.23-0.55),BMI≥24的研究对象患脑卒中的风险是BMI18.5-23.9研究对象的3.48倍(95%CI:1.18-8.79),既往有失眠经历的研究对象患脑卒中的风险是没有失眠经历研究对象的1.82倍(95%CI:122-2.72),既往有糖尿病史的研究对象患脑卒中的风险是没有糖尿病史研究对象的1.79倍(95%CI:1.17-2.73),既往有高血压病史的研究对象患脑卒中的风险是没有高血压史研究对象的3.72倍(95%CI:2.50-5.55),一级亲属有脑卒中史的研究对象患脑卒中的风险是一级亲属没有脑卒中史研究对象的12.39倍(95%CI:5.76-26.65),母亲文化程度为高中/技校学历的研究对象患脑卒中的风险是母亲从未上过学研究对象的0.07倍(95%CI:0.02-0.29)。2.烟草暴露对女脑卒中发病风险的关键期多因素非条件Logistic回归显示,有儿童期烟草暴露史的研究对象女性脑卒中的发病风险是儿童期无烟草暴露史研究对象的1.66倍(95%CI:1.13-2.42,P<0.01),而成年期烟草暴露与女性脑卒中无统计学关联(P=0.13)。关键期危险因素与脑卒中其他影响因素之间的交互作用与女性脑卒中的关联性儿童期烟草暴露(关键期危险因素)与初潮年龄≤14岁(S=4.68,AP=0.75,RERI=20.55)、首次怀孕年龄≥26 岁(S=7.09,AP=0.67,RERI=3.20)和失眠(S=2.15,AP=0.44,RERI=2.61)之间存在生物学相加交互作用(协同作用)。结论1.烟草暴露、初潮年龄≤14岁、怀孕次数≥2次、首次怀孕年龄≥26岁、BMI≥24、停经现象、高血压、糖尿病、失眠、脑卒中家族史均会增加女性脑卒中的发病风险,而佩戴节育器、母亲文化程度较高是防止女性脑卒中的保护因素。2.儿童期是烟草暴露影响女性脑卒中发病的关键期。3.儿童期烟草暴露与初潮年龄≤14岁、首次怀孕年龄≥26岁和失眠存在相加交互作用促进女性脑卒中的发病。同时,儿童期烟草暴露与初潮年龄≤14岁的相加交互作用对女性脑卒中的发病的影响最强。