抗生素的发现曾使人们相信，在人类与微生物感染所引起疾病的斗争中，人类必将获胜。然而，抗生素的普遍应用和不断升级并未使致病菌感染得到完全控制;相反，许多致病菌或条件致病菌在环境选择的压力下，不断进化，对抗生素产生了耐药性。面对日益严峻的抗生素耐药性问题，人们迫切需要找到新型抗菌材料和抗菌方法。与传统的抗生素疗法不同，抗菌光动力治疗对微生物的杀伤作用主要来自于光敏剂产生的活性氧物种。由于活性氧物种具有氧化能力强、作用靶点无特异性的特点，因此，抗菌光动力治疗不易诱导细菌产生耐药性。香豆素和亚苄基环戊酮都是通用的药效基团，可用于抗HIV、抗癌和抗炎等，然而它们作为骨架用于抗菌光动力治疗的研究还鲜有报道，其分子结构与抗菌性能的关系尚待揭示，其实现选择性灭活细菌细胞而不损伤宿主细胞的可能性和相关机制还需探索。本论文选取这两种药效基团为核心骨架，设计、合成了多系列光敏剂分子，通过分子结构和性能关系研究，逐步筛选出了利于抗菌光动力治疗用的光敏剂，进一步开展了体外和体内抗菌性能研究和抗菌机制探索。取得了下列研究结果:　　1.设计、合成了香豆素基团分别以3位(T3和T3-PEG)和4位(T4和T4-PEG)为桥接点与环戊酮基团连接的光敏剂，比较了水溶性的T3-PEG、T4-PEG和已有光敏剂B3的光动力活性，对高效抗菌用光敏基团进行筛选。研究发现，与文献报道的紫外波段吸收不同，此3位和4位香豆素/亚苄基环戊酮光敏剂分子的紫外-可见吸收峰处于460～510 nm之间，对可见光激发的光动力治疗非常有利。四乙二醇链的引入改善了光敏剂分子T3-PEG和T4-PEG的水溶性，且未对其光物理、光化学性质造成显著影响。体外光动力抗菌结果显示，基于较高的单线态氧量子产率，B3相应结构用于抗菌光动力治疗具有显著优势。比较T3-PEG和T4-PEG杀伤肿瘤细胞的效果发现，T3-PEG对癌细胞HepG2光动力杀伤的半致死浓度(IC50-light)仅为5.5μM，与临床使用的光敏药物PSD-007(IC50-light=3.5μM)十分接近。　　2.设计、合成了单吡啶基(P1)、对称双吡啶基(P口2）和单边双吡啶基(P3)改性的阳离子型亚苄基环戊酮光敏剂，并对其结构与抗菌性能的关系进行了探究。实验结果表明，吡啶阳离子基团的引入使光敏剂分子的水溶性显著提高，脂溶性下降。由于细菌壁表面的负电性，化合物P1-P3可通过静电相互作用，与金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和多重耐药大肠杆菌E.coli(CA-31)高效结合;体外抗菌光动力实验结果表明，光敏剂P1-P3的抗菌有效性和广谱性均优于临床抗菌用光敏剂亚甲蓝(MB）和血卟啉单甲醚(HMME)。同时，由于较低的脂溶性，双吡啶基改性光敏剂不能被哺乳动物细胞有效摄取;因此，光敏剂P3能够在最有效的灭活普通菌株和耐药菌株的同时，将自身对哺乳动物细胞的损伤降到最低，实现抗菌光动力治疗的高选择性。　　3.比较了由低聚乙二醇基(B1-B3)、吡啶阳离子基(P1-P3)和羧酸阴离子基(Y1-Y3)改性的亚苄基环戊酮光敏剂的光动力抗菌性能，并研究了其抗菌机理。实验结果表明，阴离子型光敏剂Y1通过简明的化学结构、合适的分子量和恰当的脂水分配比可获得同阳离子型光敏剂P3相当的细菌细胞结合/摄取量。同时，光敏剂Y1能够更深的扩散进入细菌细胞内部，“原位”发挥光动力抗菌作用，更好的高选择性灭活细菌细胞并最大限度减小对哺乳动物细胞的损伤。另外，与阳离子型光敏剂P3不同，哺乳动物细胞可有效摄取光敏剂Y1，因此，在保证宿主细胞无损伤的光敏剂浓度条件下，被宿主细胞摄取的光敏剂Y1有望灭活细胞中的细菌，为解决“细菌通过进入宿主细胞躲过抗生素的灭活作用”这一问题提供了可能。　　4.建立了小鼠背部耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的针刺伤口模型，对光敏剂Y1介导的抗菌光动力治疗在动物实验水平的可行性和有效性进行了初步研究。结果表明，在532 nm激光照射下，光敏剂Y1能够有效减少小鼠伤口MRSA菌落，阻止皮下化脓继发感染，加速小鼠伤口愈合。