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背景代谢综合征(metabolic syndrome,MS)并非特指一种疾病,而是以胰岛素抵抗(IR)为主要特征的,多种代谢紊乱异常聚集的症候群。其包括肥胖、高血压、2型糖尿病、高血脂等。心室重构是MS患者心血管事件直至死亡的重要病理基础。MS及其各组分对心脏的结构和功能均有显著的影响,其中以心室重构为最早期和最突出的表现。TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ在心室重构中起重要的作用。PPARs是一种配体激活的转录因子。其中PPAR-α和PPAR-γ与MS密切相关。其PPAR-α激动剂非诺贝特(FEN)通过促进脂肪酸代谢,降低血液中FFA及TG水平,升高HDL-C水平,改善IR。PPAR-γ激动剂吡格列酮(P1O)则可通过促进外周组织对葡萄糖的利用、脂肪代谢而明显改善IR,降低血糖、FFA水平,同时还具有一定的降压作用。同时PPAR-α/γ激动剂还可通过抑制TGF-β1、Ⅰ型和Ⅲ型胶原等的表达来抑制心室重构。目的通过临床研究和动物实验,探寻单独及合用PPAR-α/γ激动剂干预对MS心室重构的影响及其作用机制,为其防治MS心室重构寻求新的途径。方法(1)临床研究：MS患者256例随机分为四组,分别为BT组,n=64、FEN组,n=65、PIO组,n=63、FEN+PIO组,n=64,健康对照者30人为NC组,n=30。所有患者在予以基础治疗措施的基础上,FEN组加服非诺贝特,PIO组加服吡格列酮,FEN+PIO组加服上述两种药物,总共干预24周。检测各组间干预后血压、血糖、血脂、TGF-β1、PICP、PIIINP、MMP-9以及彩色超声下左心室结构相关参数的变化。(2)MS大鼠模型的建立：60%果糖的饲料喂养雄性SD大鼠,定期监测体重、血压、血糖、血脂、血清胰岛素等指标,直到达到MS标准。(3)动物实验：造模成功的MS模型大鼠随机分为四组：分别为MC组,n=10、FEN组,n=11、PIO组,n=10、FEN+PIO组,n=11,普通标准饲料喂养的SD大鼠为NC组, n=6。加入相应药物干预,定期测定大鼠体重、血压、血糖、血脂、肝肾功能等。4周后,处死大鼠,检测其心肌形态结构及其局部PPAR-α、PPAR-γmRNA和蛋白的表达量,检测TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平。分析比较干预后各组大鼠在各指标间的差异及关系。结果(1)临床研究1)与NC组相比：BT组BP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、 TG、FFA、ALT、UA、TGF-β1、PCIP. PIIINP、MMP-9水平上升(P<0.01或P<0.05)。2)与BT组相比,FEN组者血清TG、FFA、FINS水平下降(P<0.01或P<0.05), HDL-C水平上升(P<0.05); PIO组血清TG、FFA、HbA1c、 FINS、TGF-β1、PICP、PIIINP、MMP-9水平下降,HOMA-IR下降(P<0.01或P<0.05); FEN+PIO组DBP、血清TG、FFA、HbAlc、FINS、TGF-β1、PICP、PⅢNP、MMP-9、HOMA-IR、LVM和LVMI均不同程度的下降(P<0.01或P<0.05)。3)与FEN组相比,PIO组血清FINS、TGF-β1水平下降,HOMA-IR下降(P<0.01或P<0.05); FEN+PIO组患者血清FINS、TGF-β1、PICP、 PⅢNP、MMP-9、HOMA-IR、LVM和LVMI下降(P<0.01或P<0.05)。4)与PIO组者相比,FEN+PIO组血清HDL-C水平上升(P<0.05),LVM和LVMI下降(P<0.05)。(2)动物实验1)与NC相比：MC组SBP、FBS、 FINS、HOMA-IR、TG、TC、 LDL-C、HDL-C、FFA、ALT、AST、UA、BUN、CR上升(P<0.01或P<0.05),体重减轻(P<0.01)；其心肌表达PPAR-α/γ mRNA、下降(P<0.01); PPAR-α/γ蛋白表达下降；表达TGF-β1、Smad3、 COL-Ⅰ、 COL-Ⅲ蛋白升高(P均<0.01)；心脏肥厚指数增加(P<0.01)。2)与MC组相比：FEN组TG,LDL-C、FFA、UA、CR下降(P<0.01或<0.05),HDL-C上升(P<0.01),AST升高(P<0.01), UA、CR水平下降(P<0.01或P<0.05)；心肌表达PPAR-α mRNA增强(P<0.01)；PPAR-γ mRNA表达无显著差异(P>0.05); PPAR-α蛋白表达上升,PPAR-γ蛋白表达无显著差异(P>0.05); TGF-β1,Smad3、COL-Ⅰ、 COL-Ⅲ蛋白表达下降(P均<0.01)；心脏肥厚指数明显降低(P<0.01)。PIO组和FEN+PIO组SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、FFA下降(P<0.01或<0.05),HDL-C上升(P<0.01),AST上升(P<0.01)；心肌表达PPAR-α/γ mRNA升高(P<0.05); PPAR-α/γ蛋白表达升高,表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、 COL-Ⅲ降低(P<0.01或<0.05),心脏肥厚指数降低(P<0.01); FEN+PIO组UA、CR降低(P<0.01或P<0.05)。3)与FEN组相比：PIO组大鼠SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC及HDL-C降低(P<0.01或P<0.05),TG升高(P<0.05),UA升高(P<0.05),心肌表达PPAR-a mRNA降低(P<0.01), PPAR-y mRNA表达增加(P均<0.01)；心室PPAR-a蛋白表达降低(P<0.01),PPAR-y蛋白表达量增加；TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.01)。FEN+PIO组SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC降低(P均<0.01),HDL-C升高,LDL-C降低(P<0.05),心肌表达PPAR-a mRNA与FEN组无显著差异(P>0.05),PPAR-y mRNA表达增加(P均<0.01)；表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.01或P<0.05)；4)与PIO相比：FEN+PIO组TG水平降低(P<0.05),HDL-C升高(P<0.01),UA降低(P<0.01),心肌表达PPAR-a/y mRNA显著升高,PPAR-a/y蛋白表达升高,表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.05)。结论1.临床研究证实：MS患者存在糖代谢、脂代谢的紊乱,并表现TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、MMP-9等重构相关因子表达增加以及心脏肥厚指数的增加,提示MS患者存在心室重构。2.临床研究进一步证实：单用或合用PPAR-α/γ激动剂可改善MS患者的糖、脂代谢紊乱,各重构相关因子表达降低,提示单用或合用PPAR-α/γ激动剂可改善MS患者的心室重构,且合用比单用效果更好。3.动物实验证实：高果糖饮食诱导可使SD大鼠表现出血压升高、高血糖、高血脂、IR等特征,成功塑造MS大鼠模型。MS大鼠模型心肌出现形态学改变,且重构相关因子表达增加,提示MS大鼠模型存在病理性心室重构。4.动物实验进一步证实：单用或合用PPAR-α/γ激动剂可从不同途径改善MS大鼠的糖、脂代谢及IR,使MS大鼠心肌各重构相关因子表达不同程度的下降,改善病理性心室重构现象,且合用比单用效果更好。5. PPAR-α/γ激动剂可能通过抑制TGF-β1/Smads信号转导通路抑制心肌细胞肥大以及降低重构相关因子的表达,从而抑制MS大鼠心室病理性重构。6.FEN及PIO干预可引起肝功能损害,但对肾功能有一定的保护作用。