【摘 要】
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RDEA3170是新一代的促尿酸排泄药,用于治疗高尿酸血症。PARP抑制剂Talazoparib是一种靶向抗癌药物,可联合用药杀死癌细胞,也可单独用药杀死存在BRCA缺陷的癌细胞。本文研究内容包括两个部分:(1)RDEA3170合成工艺优化:以1,4-二溴萘为起始原料,经溴-镁交换、羧基化、酰胺化和脱水反应,优化了一种4-溴-1-萘甲腈(4)合成方法。通过连续反应法,以Pd(PPh_3)_2Cl_
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RDEA3170是新一代的促尿酸排泄药,用于治疗高尿酸血症。PARP抑制剂Talazoparib是一种靶向抗癌药物,可联合用药杀死癌细胞,也可单独用药杀死存在BRCA缺陷的癌细胞。本文研究内容包括两个部分:（1）RDEA3170合成工艺优化:以1,4-二溴萘为起始原料,经溴-镁交换、羧基化、酰胺化和脱水反应,优化了一种4-溴-1-萘甲腈（4）合成方法。通过连续反应法,以Pd（PPh3）2Cl2催化实现了4-溴-1-萘甲腈的Miyaura硼烷基化及其产物（4-氰基萘-1-基）硼酸频那醇酯（5）与2-（（3-溴吡啶-4-基）硫）-2-甲基丙酸乙酯（1）的Suzuki偶联,得到2-（（3-（4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基）硫）-2-甲基丙酸乙酯（6）。连续反应的最佳工艺条件为:n（联硼酸频哪醇酯）:n（4）:n（1）:n[Pd（PPh3）2Cl2]:n（KOAc）:n（K2CO3）=1.1:1:1:0.06:3:3;KOAc和K2CO3分别作为Miyaura硼烷基化和Suzuki偶联反应的碱依次加入,相应的反应温度分别为80℃和110℃,反应时间分别为2h和12 h。化合物6水解得到产品RDEA3170,其结构1HNMR表征。该合成工艺RDEA3170的总收率达到42%,适合工业化生产。（2）Talazoparib衍生物的合成:以6-氟-4-硝基-3H-异苯并呋喃-1-酮为原料,分别与苯甲醛,对氟苯甲醛和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛经亲核加成、内酯开环反应得到三个酮酯化合物,随后与醛4-（4-（环丙烷羰基）哌嗪-1-羰基）苯甲醛和苯并呋喃-5-甲醛经羟醛缩合、环化反应得到了5个Talazoparib衍生物新分子,合成的总收率达到32.9-42.6%。其生物活性测试正在进行中。
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