论文部分内容阅读
近年来，根据剂量效应原理，整合拷贝数变异和基因表达识别driver致癌基因和抑癌基因是当前癌症研究的热点。然而，研究者们发现扩增（或缺失）的基因并不总是会发生相应的表达上（或下）调。也就是说，基因的剂量敏感性在不同的肿瘤样本中存在差异。这暗示着转录调控机制极有可能影响了剂量效应。本研究旨在揭示miRNA对基因剂量敏感性的潜在影响，并进一步分析这些影响对致癌和抑癌生物功能的干预。 本文整合了乳腺癌基因组拷贝数谱、基因表达谱、miRNA表达谱以及miRNA调控信息，发现剂量敏感度高的基因拥有更多的miRNA结合位点，受到更多miRNA的靶向调控。通过对高剂量与低剂量敏感样本中miRNA的差异表达分析，构建了乳腺癌的剂量敏感性调控网络，揭示了miRNA对其扩增或缺失靶基因的调控作用。此外，本文还根据miRNA对扩增（或缺失）基因的影响效力为miRNA打分。发现miR-106、miR-590等在乳腺癌中对基因的剂量敏感性影响较大。另外，除了miR-17、miR-127等已报道的乳腺癌相关miRNA，新的乳腺癌相关miRNA如miR-590，miR-154等也被识别出来，本文通过功能分析和生存分析证明它们很可能是潜在的预后或治疗靶标。 本工作为剂量效应的调控研究提供了一个普遍适用的框架，将为拷贝数变异的致癌和抑癌机制的研究提供新的方向。我们的结果说明，miRNA表达的改变可以影响致癌基因和抑癌基因的剂量敏感性，从而激发或者抑制细胞的恶性转变。同时，本文还识别出了新的乳腺癌相关miRNA。本研究采用样本分类讨论的方法，将推动个性化医疗的发展。