【摘 要】
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以肠道微生物组、蛋白质组等组学数据为表征的人体内环境紊乱与2型糖尿病进展紧密相关。探究与2型糖尿病相关的肠道微生物、血液蛋白质标记物及膳食影响因素对于2型糖尿病的预防、治疗及机理解析都具有重要的意义。因此,本论文基于中国人群队列,系统探索研究了肠道菌群与2型糖尿病的横断面关联、前瞻性关联,研究了血液蛋白质组与2型糖尿病进展的关系,发现了一系列新型的肠道菌群以及血液蛋白质标记物,并且评价了膳食营养对
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以肠道微生物组、蛋白质组等组学数据为表征的人体内环境紊乱与2型糖尿病进展紧密相关。探究与2型糖尿病相关的肠道微生物、血液蛋白质标记物及膳食影响因素对于2型糖尿病的预防、治疗及机理解析都具有重要的意义。因此,本论文基于中国人群队列,系统探索研究了肠道菌群与2型糖尿病的横断面关联、前瞻性关联,研究了血液蛋白质组与2型糖尿病进展的关系,发现了一系列新型的肠道菌群以及血液蛋白质标记物,并且评价了膳食营养对这些标记物的潜在影响。具体研究内容包括:（1）基于可解释的机器学习算法在3个独立的中国人群队列（总计9044名志愿者）中研究了肠道菌群与2型糖尿病的横断面关系。发现并验证了一组可预测2型糖尿病风险的核心肠道菌群特征;以核心肠道菌群特征构建的肠道菌群风险评分（取值范围为0-14分）与2型糖尿病风险显著正相关,在3个研究队列中,肠道菌群风险评分每增加1分,2型糖尿病风险比分别为:1.28（95%CI:1.23–1.33）,1.23（1.13–1.34）及1.12（1.06–1.18）;肠道菌群风险评分与2-苯丙酸、肉桂酸和吲哚-3-丙酸等肠道菌群代谢产生的代谢物相关;宿主异常的脂肪分布（躯干与四肢脂肪比率过高）与肠道菌群紊乱协同促进2型糖尿病风险;肠道菌群与炎症相关,氨基酸相关的代谢通路尤其是氨酰-t RNA生物合成途径、精氨酸生物合成途径以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成途径可能是连接肠道菌群与炎症的关键。（第二章）（2）在中国的多地域人群中（3248名志愿者,来自15个省市）探究了肠道菌群与2型糖尿病的前瞻性关系及膳食影响因素。发现中国南北方人群的肠道菌群结构差异明显,以肠道菌群为预测因子的预测模型可以完全区分南北方人群,南北方人群的差异菌种与饮食习惯尤其是主食偏好密切相关;研究发现了25个糖代谢相关的肠道微生物,其中23个肠道微生物与膳食因素存在关联。（第三章）（3）通过基于无菌小鼠的粪菌移植实验证实了肠道菌群紊乱与2型糖尿病的因果关联,验证了部分前瞻性研究中发现的肠道菌属（CAG352,Erysipelatoclostridium,Holdemanella,Oscillibacter与Marvinbryantia）与糖代谢的关系。（第四章）（4）采用巢式病例对照实验设计,结合非靶向血清蛋白质组及可解释机器学习算法在2个中国人群中（样本量分别为570,76）发现并验证了7个能够预测新发2型糖尿病风险的蛋白质标记物（SHBG,CAND1,APOF,SELL,MIA3,CFH及IGHV1-2）;上述蛋白质标记物与红肉摄入交互影响2型糖尿病风险,即蛋白质标记物的紊乱与2型糖尿病风险的关系在红肉摄入较高组更加显著。（第五章）综上所述,本论文基于多项人群队列研究,结合多组学数据与机器学习算法探索了2型糖尿病的新型生物标记物及膳食影响因素。发现的关键肠道微生物、蛋白质标记物有望作为2型糖尿病的预测标记物以及潜在诊断及治疗靶点。研究建立的膳食因素与新型组学标记物的关联有望为2型糖尿病的膳食指南修订提供重要参考。
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