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目的:PARP[Poly（ADP-ribose）polymer-ase]（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是一类存在于多数真核细胞中密切参与单链DNA损伤修复的核蛋白酶,具有多个亚型,其中PARP-1在细胞生命周期中具有重要作用,参与多种细胞过程,包括DNA修复、复制、转录、维持基因组稳定性和细胞死亡调控。PARP-1抑制剂能导致PARP-1从单链DNA的缺口解离,阻断BER修复蛋白汇集到SSB上,使分裂S期的复制处于停顿状态,从而可以有效地控制肿瘤细胞的凋亡,达到抗肿瘤作用。本论文以PARP-1抑制剂Rucaparib和高刺桐碱为先导化合物,同时结合PJ34的结构特点,利用计算机药物辅助设计,设计并合成了一系列新型含有1,3,4-噁二唑结构单元的5H-二苯并[b,e]氮杂（?）-6,11-二酮类衍生物,以期获得具有良好抗肿瘤活性的全新结构化合物,为新型抗肿瘤药物PARP-1抑制剂的研究与开发奠定基础。其次,在目标化合物的设计与合成时,关键中间体邻氨基苯甲酸不易获得,因此采用廉价易得的邻苯二甲酰亚胺为原料,经霍夫曼降解的方法得到邻氨基苯甲酸。基于霍夫曼降解反应适用性底物的结构特点,本论文对该反应的适用范围进行了大胆的扩展,以期发现一种合成1-芳基-2-丙酮类化合物的全新方法。研究方法:1、深入分析先导化合物Rucaparib、PJ34和高刺桐碱的结构特点以及与靶点之间的作用模式,提取关键药效团,并通过开环闭环、骨架替换等方法,利用MOE药物设计软件,设计了一系列新型含有1,3,4-噁二唑结构单元的5H-二苯并[b,e]氮杂（?）-6,11-二酮类衍生物。2、通过逆合成分析法,将目标化合物基本母核分拆成5H-二苯并[b,e]氮杂（?）-6,11-二酮和酰基肼两部分,分别进行合成,然后将两部分缩合后的双酰基肼脱水、合环得到目标化合物。3、采用MTT法,以人卵巢癌细胞OVCAR-3为测试细胞株,Rucaparib为阳性对照药,对目标化合物进行体外抗肿瘤活性测试。4、通过Enzymatic assay法,以Rucaparib为阳性对照药,对目标化合物进行体外PARP-1抑制活性测试,考察所设计的目标化合物与预期靶点的作用。5、采用western blotting方法研究目标化合物导致细胞凋亡的作用机制。6、通过总结现有1-芳基-2-丙酮合成方法的特点,受其中苄基氯化镁与乙腈反应生成苯基异丙亚胺,而后水解生成1-苯基-2-丙酮的机理的启发,以2-甲基-3-苯基丙烯酸为起始原料,将2-甲基-3-苯基丙烯酸首先转化为2-甲基-3-苯基丙烯酰胺,然后通过霍夫曼降解反应生成异氰酸酯,再加热水解并脱羧得到苯基异丙亚胺,最终制得1-苯基-2-丙酮。结果:1、利用计算机辅助药物设计,以PARP-1抑制剂Rucaparib和高刺桐碱为先导化合物,通过开环闭环、骨架替换等方法,设计了一系列含有1,3,4-噁二唑结构单元的5H-二苯并[b,e]氮杂（?）-6,11-二酮类新型结构。2、以邻氨基苯甲酸衍生物为起始原料,与苯酐发生酰化反应,而后进行付克酰基化合环,制得5H-二苯并[b,e]氮杂（?）-6,11-二酮-4-甲酸衍生物中间体;该中间体与各种酰基肼缩合制得双酰基肼中间体,然后在温和脱水剂Ts Cl条件下脱水合环,最终成功合成了2个系列40个预期目标化合物。所有化合物均未见文献报道,其结构经~1H-NMR和13C-NMR确证。3、采用MTT法,测定了目标化合物的体外抗肿瘤活性,发现化合物A19和A20的抗肿瘤活性优于阳性对照药Rucaparib。4、采用Enzymatic assay法,对目标化合物进行了体外PARP-1抑制活性测试,结果发现对PARP-1抑制活性的构效关系与体外抗肿瘤活性的基本一致,化合物A19和A20表现出较好的抑制活性。5、Western blot结果分析显示,化合物A19和A20可以下调Bcl-2的表达,提示A19和A20可能通过Bcl-2通路诱导细胞凋亡。6、以2-甲基-3-苯基丙烯酸为原料,先制得2-甲基-3-苯基丙烯酰胺,而后进行霍夫曼降解反应和水解得到1-苯基-2-丙酮的设想在实验的过程中得到的结果并不令人满意,随后又改用与霍夫曼降解反应机理相同的Curtius重排反应作为主要转化手段,开发了“一锅法”高效合成1-苯基-2-丙酮的新方法,并对反应底物的范围以及反应条件进行了考察和优化。该方法未见文献报道,与已报道过的方法相比,具有原料易得,操作简单,条件温和,反应时间短,产率较高的优点。结论:本论文在详细介绍了PARP-1广泛的生理活性的基础上,对PARP-1抑制剂在抗肿瘤方面的研究及其结构特点进行了总结,并以PARP-1抑制剂Rucaparib和高刺桐碱为结构模板,进行了含有1,3,4-噁二唑结构单元的5H-二苯并[b,e]氮杂（?）-6,11-二酮类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究。在目标化合物的设计与合成中,运用Curtius重排反应为官能团转化的主要手段,进行了1-芳基-2-丙酮合成新方法的设计、验证及优化研究。