在过去的20年间,由于经皮冠状动脉介入术的广泛应用,急性心肌梗死患者的死亡率明显减低,其在院死亡率已经降低到5-6%。经皮冠状动脉介入术在作为指南推荐的治疗急性心肌梗死的首选治疗方法,挽救了存活心肌,限制了梗死面积,极大降低了心肌梗死患者的死亡率。然而,经过血运重建的急性心肌梗死患者在生存率改善的同时,却因为心肌损伤及缺血再灌注损伤等原因,增加了心梗后心力衰竭的发生率。接受血运重建的急性心肌梗死患者,在院急性心力衰竭发生率高达28%。虽然心衰的治疗在过去几十年的时间里取得了巨大的进步,但研究已证实心力衰竭仍是心肌梗死患者发生近期和远期死亡重要的独立危险因素。因此,急需阐明心梗后心衰发生发展的分子机制,发现新的治疗心衰的方法,改善心梗后心衰患者的预后。在正常生理条件下,心脏的ATP90%由线粒体利用脂肪酸作为底物氧化磷酸化产生,当线粒体功能受限时候,则在细胞液通过无氧糖酵解产生。心脏代谢可分为3个部分,细胞膜吸收和胞质激活,线粒体氧化和进入三羧酸循环(TCA),最终通过电子链和ATP合成酶进行电子转移和氧化还原合成ATP。为了维持ATP的产生,心脏可以代谢一系列底物,包括脂肪酸、糖、酮体、乳酸和氨基酸。底物代谢的这种平衡状态,根据血浆底物的浓度,激素水平,氧的利用,工作负荷和疾病状态可以出现急性或慢性的改变。心肌梗死后,由于心肌缺血,左心室肥大和心脏衰竭的原因,心脏对于内在及外在的影响,改变了底物的选择和利用,从而使心脏经历了明显的代谢改变,称为“代谢重塑”。这种代谢重塑认为开始是适应性的代偿反应,而随着时间发展变成了不良反应,最终损害了心脏的能量代谢,影响了心脏的收缩。同时研究也发现心衰时,脂肪酸的摄取和氧化降低,葡萄糖代谢增加,这些变化与左心室舒张末期直径和质量密切相关。在心衰患者的尸检中发现,蛋白降低,脂肪酸转运和β氧化的关键酶的mRNA表达降低。对扩张性心肌病患者的心肌活检中发现,其葡萄糖摄取和代谢增加。以上的研究表明,心脏代谢重塑对于心衰的发生和进展具有重要意义。同时,研究也发现,改进脂肪酸和糖的利用被认为是治疗心衰有效方法,这些发现给我们提供了一个新的观点即改善心衰时心肌细胞的代谢缺陷可能是有效的治疗心衰的方法。因此近年来,人们开始尝试通过研究小分子代谢物水平的变化去探寻心衰发生发展的病理机制,以期发现心衰治疗的新靶点。代谢组学通过高通量测序技术,系统的分析生物样本中小分子代谢物的含量。代谢组学是分析化学、生物化学以及生物信息学等交叉形成的一门新兴组学技术。作为基因、转录、蛋白的下游产物,代谢产物的变化能最准确的反应疾病过程中的病理改变,因此代谢组学能够为探索疾病病理生理机制提供新的方法,目前已经成为医学研究的热点。氨基酸是维持细胞存活和生长的重要营养物质,同时也是细胞内能量和生物合成的重要底物。有研究证实,心肌梗死和心衰时可以导致如支链氨基酸,牛磺酸或谷氨酰胺等氨基酸代谢的异常。而某些氨基酸代谢的异常,如支链氨基酸,可以激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路(mTOR),加速了心肌重塑,导致了心肌梗死后心衰的发生。因此我们通过液相色谱串联质谱技术代谢组学方法分析了心梗后心衰患者和心梗后非心衰患者血浆氨基酸代谢物之间的差异,并且通过细胞实验对差异最显著的代谢物支链氨基酸对心肌梗死后心衰的病理机制进行了研究。本研究阐释了心肌梗死后心衰的血浆氨基酸代谢图谱改变,发掘了疾病相关的代谢标志物,同时对于心肌梗死后心衰的病理生理机制进行了研究和探索。期望通过代谢组学的技术,对于心肌梗死后心衰的发病机制提供新的研究思路,发现新的疾病预后标志物和治疗靶点,改善心肌梗死患者的预后。目的:1、发现急性心肌梗死患者血运重建后发生心衰的过程中氨基酸代谢的异常;2、发现心肌梗死后心衰恶化及进展过程中氨基酸代谢物的异常;3、在细胞水平上初步阐释相关代谢变化在心血管疾病中的病理机制。方法:首先选择接受了急性心肌梗死患者血运重建后发生不良心血管事件的以及未发生不良事件的患者,运用质谱技术检测血浆中氨基酸代谢物的水平,通过统计学方法发现与急性心肌梗死患者在院发生不良心血管事件的相关代谢物;而后我们对急性心肌梗死合并心衰患者血浆进行氨基酸的质谱测定,通过生存分析等方法确定与发生终点事件的相关的独立预测因子,进而发现于心肌梗死后心衰进展及恶化相关的代谢物;最后我们通过不同浓度的支链氨基酸处理与人脐静脉内皮细胞,观察细胞增殖及细胞凋亡受支链氨基酸的影响。结果:主成分分析结果显示以支链氨基酸代谢物为主要成分的因子增加了不良事件发生的风险。将支链氨基酸加入GRACE评分中使一致性C值从0.702升高到0.814(p<0.001),净重分类指数为0.729。对心肌梗死后合并心衰的患者,多元风险回归分析显示,支链氨基酸水平是心肌梗死合并心衰患者发生远期不良心血管事件的独立预测因子。在机制探索上,我们发现随着支链氨基酸浓度的增加,人脐静脉内皮细胞的增殖逐渐下降,支链氨基酸的处理影响了凋亡因子的表达。结论:急性心肌梗死患者血运重建后血浆中支链氨基酸水平与患者发生在院发生不良心血管事件相关,心肌梗死后合并心衰患者血浆中支链氨基酸水平与远期发生不良心血管事件的风险有关,支链氨基酸抑制人脐静脉内皮细胞的细胞增殖,同时促进了细胞凋亡。