“喹胺醇”药代动力学及非临床毒理学研究

被引量 : 0次 | 上传用户:itismewhq
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
喹胺醇是中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制的一种新型药物性饲料添加剂,是二氮杂萘-N,N’-1,4-二氧化物不同侧链结构衍生物,和喹烯酮、喹赛多一样属结构创新类药物,毒性和残留均低于喹乙醇,抗菌促生长作用明显。本论文利用RP-HPLC技术,分析了喹胺醇的药代动力学及排泄途径;用RT-PCR技术,开展了喹胺醇对肝CYP450亚型基因表达及其同工酶活性影响研究;用酶学和放免法,研究了喹胺醇对机体自由基代谢、腹腔巨噬细胞NO、以及细胞免疫活性因子TNF、IL-2、IL-6的影响。旨在为临床合理、安全使用喹胺醇提供指导,为动物源性食品安全生产提供新的候选药品,并为兽医药理毒理学研究提供新思路。结果:(1)猪单次口服300mg/kg.体重喹胺醇后,药代动力学符合一室开放模型,单次静脉注射3.0mg/kg.体重喹胺醇后药代动力学符合二室模型,鸡连续口服100mg/kg.体重喹胺醇后药代动力学符合二室开放模型;无论口服还是静注,靶动物体内喹胺醇的吸收和分布半衰期均较短,但高剂量或连续口服给药后消除半衰期相对较长;该药绝对生物利用度较低(45.56%),口服后53.76%以原形经肠道随粪便排泄,原药随尿排泄率仅为0.31%。(2)连续7d大鼠口服喹胺醇,200和400mg/kg.体重组鼠肝CYP2E1、CYP3A1 mRNA、400mg/kg.体重组CYP1A1 mRNA的表达量低于对照组(P<0.05);肝CYP450含量低于、Cyt b5含量高于对照组(P<0.05),微粒体蛋白含量随给药剂量而升高;同工酶APND和EMND活性低于、EROD活性高于对照组(P<0.05),并有性别差异;肝微粒体GST活性50和100mg/kg剂量组高于、200和400mg/kg剂量组低于对照组。(3)单剂量给猪口服喹胺醇,2-48h血GSH降低、CAT活性升高(P<0.05),其它抗氧化酶以及MDA无明显变化;静注喹胺醇5min-1h,血SOD活性明显降低、MDA含量显著升高(P<0.05),8h后接近给药前水平。小鼠连续30d口服喹胺醇,血GSH和CAT活性无明显变化、但GST活性先降后升、GSH-Px活性降低、SOD活性先升后降,停药10d后除GST外其它抗氧化酶活性与对照组间均无明显差异;180mg/kg.体重以上剂量组鼠血MDA含量明显升高(P<0.05);肝组织羟自由基水平30d前均高于对照组(P<0.01),抗超氧阴离子水平仅10d时高于对照组(P<0.05);停药10d后,仅400mg.kg剂量组羟自由基高于、抗氧化力低于对照组。(4)将LPS或LPS和喹胺醇加入体外培养小鼠腹腔巨噬细胞培养介质后,喹胺醇组细胞培养液NO水平均低于LPS组(P<0.01),但无剂量-效应关系;400μg/mL喹胺醇对NO水平影响最小,且6h有诱导iNOS活性的作用。(5)小鼠连续口服喹胺醇,雄鼠631.67mg/kg.饲料剂量、雌鼠105.56mg/kg.饲料剂量对TNF、IL-6有诱导作用,对IL-2无明显影响。(6)饲料添加75、150、300、600mg/kg的喹胺醇饲喂大鼠40d,血、淋巴细胞数量与对照组间无差异,亦无明显组织病理学变化。结论:(1)喹胺醇在靶动物体内吸收和分布较快,但高剂量或连续给药后消除较慢,生物利用度低,主要以原形经肠道随粪便排泄。(2)高剂量喹胺醇对肝CYP450酶及其亚型CYP3A1、CYP2E1有抑制作用,并有性别差异。(3)单次给药后不会导致机体发生氧应激性损伤,连续用药后可诱导机体抗氧化机能紊乱、自由基水平升高,休药期后均转为正常。(4)喹胺醇可抑制LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生NO的能力。(5)喹胺醇对细胞因子TNF、IL-6有诱导作用,存在性别差异。(6)临床使用喹胺醇时,如严格遵循添加量、休药期和靶动物,均不会对消费者造成潜在毒性作用。
其他文献
本论文的工作是对某化工厂PVC(聚氯乙烯)生产过程中VCM(氯乙烯)的分离序列过程进行全流程模拟。氯乙烯分离工段主要包括以下设备:水洗塔E3301-1、碱洗塔E3302-1、低沸塔F3401-
为政之要,首在得人。上海党政人才交流制度研究,既是操作性很强的实践问题,又是政治性很强的理论问题。建立科学的党政人才交流制度,是上海今后一个时期深化干部人事制度改革
气藏多层合采,产量劈分是关键。如何利用各层地质参数及生产数据,对正确进行产量劈分以及进行气藏动态研究有重要的意义。常规方法利用气藏精细描述得到的有效厚度、有效渗透
激光技术的发展有力的推动了光通信、非线性光学、高分辨光学等领域的发展,尤其在精密干涉测量方面占据了很大优势。精密干涉测量主要以激光波长作为“尺子”,利用干涉原理来测
水平井技术是一项包括多种复杂技术的综合性配套技术。而水平井油藏工程和优化设计技术是这一综合技术的首要环节,也是最为关键的技术环节之一。本文重点讨论了水平井地质设
<正> 人民战争思想,是毛泽东军事思想的重要组成部分,也是毛泽东军事思想的核心。“人民战争”这一概念,虽然产生在马克思主义诞生之后,但人民战争的思想却早已伴随着阶级的
具有中国自主知识产权的转基因棉花的研发成功是我国转基因农作物技术进展的标志,其在生产实践中的大面积推广应用不仅为稳定棉花生产、增加植棉效益、保护生态环境做出了巨大
采用盆栽试验并模拟田间生态环境,研究了施用不同种类缓/控释氮肥对玉米苗期土壤脲酶活性、硝酸还原酶活性、微生物生物量碳和氮含量的影响。结果表明,在玉米苗期,施用脲酶抑制剂
为探索适应我国21世纪经济和教育发展需要的高等院校学生管理新模式,本文首先研究了我国高校学生管理的发展现状,对我国高校学生管理面临的问题与挑战、传统管理模式存在的问
现有的焊接机器人系统从整体上看基本都属于第一代的示教再现型或部分第二代的离线编程型,这两类工业生产中服役的机器人都不具有适应焊接环境和作业条件变化的能力。使焊接