论文部分内容阅读
阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium,ATC)是一种新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,可以竞争性地抑制胆固醇的生物合成,明显降低血清胆固醇三酰甘油水平,口服吸收良好,具有肝脏选择性,是目前临床上应用效果较好的降血脂药。但是由于阿托伐他汀钙的水溶性差,以及胃肠粘膜清除和肝脏首过代谢,导致其口服生物利用度低。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLNs)是近年来研究十分活跃的口服靶向控释胶粒给药系统,具有高载药率、生物相容性好、稳定性好、能大规模生产等优点,能够有效促进难溶性药物的口服吸收。本课题首先建立了阿托伐他汀钙的分析方法,方法学考察表明所建立的分析方法准确、可靠。采用乳化-溶剂蒸发法制备CSK肽修饰的SLNs,以包封率、粒径、Zeta电位等为指标,通过单因素和星点设计-效应面法进行了处方优化,得到最佳处方为：阿托伐他汀钙用量10.9 mg、三棕榈酸甘油酯用量236.6 mg、棕榈酸用量634 mg. poloxamerl 88用量252.4 mg和脱氧胆酸钠用量47.5 mg。对优化处方制备的ATCCSK-SLNs与未修饰的ATC SLNs的平均粒径分别为(158.3±4.23)nm和(168.5±6.11)nm,Zeta电位分别为为(-33.5±1.35) mV和(-36.0±2.06) V,包封率均大于75%,透射电镜下纳米粒均为大小均匀、完整度较好的类球形粒子。分别采用UV、FT-IR、 DSC对制备的A TC SLNs和ATC CSK-SLNs进行表征,得出阿托伐他汀钙成功溶解在固体脂质矩阵中,且以无定形态存在。体外释放实验在72 h释放度达到80%,与纯药的释放对比SLNs表现出了一定的缓释效果且CSK肽的修饰对药物释放几乎不存在阻碍作用。以Caco-2/HT29共培养单层细胞作为体外细胞摄取的评价模型,荧光显微镜观察细胞摄取的荧光强度,CSK-SLNs显示出更有效的细胞穿透性比未修饰的SLNs。以SD大鼠作为动物实验模型,采用单向灌流法考察在体肠吸收情况,相对于阿托伐他汀钙,ATC SLNs与ATC CSK-SLNs在十二指肠,空肠和回肠段吸收均有所增加ATC CSK-SLNs表观吸收速率(Ka,0.076±0.23 min-1)和表观渗透系数(Papp,0.011±0.63 cm·min-1)分别提高了2.97倍和2.99倍,进一步证明CSK修饰的SLNs可以促进药物在肠上皮细胞的渗透性综上所述,本文成功制备和表征了A TC SLNs和ATC CSK-SLNs两种纳米制剂,所采用的制备工艺简单,重现性好,两者均呈圆球状、大小均匀,具有负电位、高载药量及体外的缓释效果。研究结果表明,采用CSK肽修饰的SLNs作为阿托伐他汀钙的载体,显著提高了阿托伐他汀钙口服给药的吸收,同时该给药系统可以作为一种潜在的用于疏水性口服药物克服肠道屏障的输送载体。