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目的:本论文拟建立血浆伊马替尼（IMA）及其活性代谢产物N-去甲基伊马替尼（NDI）等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的UPLC-MS/MS检测方法,研究影响胃肠间质瘤（GIST）患者IMA及NDI稳态谷浓度的因素,旨在评估IMA及（IMA+NDI）稳态谷浓度对GIST患者不良反应和疗效的预测价值。方法:（1）通过实验条件优化,建立基于UPLC-MS/MS的血浆甲磺酸伊马替尼（IM）及NDI等6种TKIs及2种活性代谢产物的定量检测方法,评估样本采集和运输过程的稳定性、溶血和高脂效应对检测的影响。（2）收集2020年7月至2021年7月于苏州大学附属第一医院接受IM治疗的GIST门诊复诊患者,对入选患者于复诊当天采集4 mLK3-EDTA抗凝外周静脉血（采血时间控制在上次服药后22～26 h）。记录患者的人口统计学数据与生理病理信息,并通过医院信息系统收集患者采血前、后各28 d内最近一次血常规和血生化检查结果,再应用多重PCR和二代测序法获得患者18个与IMA体内行为相关的代谢酶及转运体的单核苷酸多态性分型结果。应用已建立的UPLC-MS/MS法检测GIST患者血浆IMA及NDI的稳态谷浓度。采用Spearman非参数检验及Kruskal-Wallis检验分析患者人口统计学等因素与血药浓度之间的相关性;采用多重线性回归进行多因素分析。（3）于采血当天面对面随访以及采血后28 d电话随访GIST患者IM相关不良反应发生情况,按照美国国立研究院常见不良事件术语评定标准5.0对不良反应进行严重程度分级。根据GIST患者定期复查的CT结果,参照Choi标准对IM治疗效果进行评价。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析IMA及（IMA+NDI）谷浓度对中重度不良反应和晚期GIST患者PD发生风险的预测价值及警戒值,采用χ2检验或Fisher精确检验比较计数资料组间差异。结果:（1）TKIs检测方法的研究:建立了人血浆中同时测定IM、NDI、舒尼替尼、N-去乙基舒尼替尼、瑞戈非尼、尼洛替尼、达沙替尼和奥希替尼的UPLC-MS/MS定量检测方法,该种方法可以满足生物样本测定的要求。8种待测物中,与后续研究相关的IM及NDI检测线性范围分别为50～10000 ng/mL和10～2000 ng/mL,定量下限和低、中、高三个浓度质控样品准确度分布在87.4%～110.5%,批内批间精密度CV%值均小于15%。溶血、高脂效应对IM及NDI的选择性、基质效应、准确度、精密度均无影响,且IM及NDI在各种介质中和各种温度条件下稳定性均良好,常温下可在48h内准确测定。（2）IMA及NDI稳态谷浓度影响因素研究:共入组GIST患者154例。排除给药剂量的影响后,多重线性回归分析结果显示,GIST患者IMA稳态谷浓度的独立影响因素有年龄和SLC22A5（rs274558）、ABCG2（rs2725252）的基因多态性（P=0.001）。其中IMA稳态谷浓度与GIST患者年龄呈正相关（P=0.011）;与SLC22A5（rs274558）、ABCG2（rs2725252）赋值后的突变类型呈负相关（P=0.016;P=0.026）。未发现与NDI谷浓度相关的影响因素。（3）不良反应与疗效的预测价值研究:共纳入GIST患者119例,其中无/轻度组65例,中重度组54例,113例（95.0%）发生不良反应;用药期间发生PD者7例,SD者111例,PR者1例,CR者0例。女性患者和ABCG2（rs2725252）CC型突变是IMA中重度不良反应的危险因子。中重度不良反应组患者IMA及（IMA+NDI）谷浓度均明显高于无/轻度组（P＜0.001;P＜0.001）,且GIST患者中重度不良反应发生风险在IMA谷浓度＞1288 ng/mL或（IMA+NDI）＞1573 ng/mL时明显升高（P＜0.001;P＜0.001）。晚期GIST患者中PD者IMA及（IMA+NDI）谷浓度均明显低于非PD者（P=0.001;P=0.001）,且晚期GIST患者的PD发生风险在IMA稳态谷浓度≥950 ng/mL或（IMA+NDI）≥956 ng/mL 时显著降低（P＜0.001;P＜0.001）。结论:本研究建立的UPLC-MS/MS方法可用于同时检测人血浆中IMA及NDI等6种TKIs和2种活性代谢产物浓度;GIST患者IMA稳态谷浓度的独立影响因素有年龄和SLC22A5（rs274558）、ABCG2（rs2725252）的基因多态性;IMA 和（IMA+NDI）稳态谷浓度具有对GIST患者中重度不良反应发生风险的预测价值和对晚期GIST患者疗效评估价值,建议加强对女性患者、ABCG2（rs2725252）CC型患者以及IMA谷浓度＞1288 ng/mL或（IMA+NDI）＞1573 ng/mL的GIST患者的不良反应监测;加强对IMA＜950 ng/mL或（IMA+NDI）＜956 ng/mL的晚期GIST患者的用药效果监测,并根据监测结果及时调整IM给药方案,以保证IM临床用药的安全性和有效性。