论文部分内容阅读
研究背景和目的随着社会经济的发展和水平的提高,社会竞争的日渐增强,以冠心病为代表的心脑血管疾病严重的威胁着人民的健康和生活质量。随着医学的不断发展,近30年来,虽然心血管疾病的死亡率有所下降,但仍然是多数国家45岁以上人群的第一死因。因此,能否解决冠心病这一难题,是摆在医护人员面前最大的挑战。心肌梗死是冠心病中危害最重的类型,发病早期致死率极高,而心梗后发生的心室重构,是心力衰竭的重要决定因素。心肌梗死后心室重构是指心肌梗死后所产生的心室形态、大小和功能状态的改变,是临床上常见的慢性进行性病理生理过程。心室重构使心室扩张、心肌肥厚、心功能恶化,是心力衰竭的特征。由于社会老龄化等原因,心力衰竭的发病率、病死率居高不下,严重危害人民的健康,因而,关于心力衰竭的防治极其对其发病机制的探讨,成为当今医学研究的热点。当今医学观点认为:引起心室重构的主要因素有:1、神经内分泌-细胞因子系统的激活;2、心肌梗死后局部和全身炎症反应;3、心肌间质重塑,即心肌间质纤维胶原合成和降解之间的动态平衡的破坏。炎症反应在心血管疾病发生、发展中的作用越来越受到人们重视。在心肌严重缺血性损伤(如心肌梗死)中,伴随的炎症反应更是参与了心肌损伤、愈合、纤维化以及心功能损害的全过程。研究表明,核转录因子(nuclear factor kappa B、NF-κB)是目前研究的热点。本项目将利用中介素(intermedin IMD)阻断IκK/IκB/NF-κB信号通路,抑制心室重构这一方面进行研究,为急性心肌梗死治疗上带来新的科学依据。方法:1、结扎左冠状动脉前降支复制大鼠心肌梗死模型。2、正常组、假手术组、心梗组及中介素干预组。3、Western blot检测IκB、NF-κB蛋白表达,荧光定量PCR技术检测白介素-1、肿瘤坏死因子-α的mRNA表达。4、利用心脏彩超评估术后28天后大鼠心脏结构变化。结果:1、心梗组、干预组较假手术组、正常组NF-κB表达增加,IκB表达减少;干预组较心梗组NF-κB减少,IκB表达增加。2、心肌梗死组、中介素干预组较假手术组、正常组TNF-α、IL-1βmRNA均有较为明显的表达;干预组较心梗组TNF-α、IL-1βmRNA减少。3、心肌梗死组、干预组较假手术组、正常组心室重构明显,且心梗组较干预组大鼠心室重构明显。结论:中介素可以抑制抑制IKK激活来阻止IκB磷酸化从而间接抑制NF-κB信号通路激活,从而抑制NF-κB信号通路介导的炎症因子的激活,减轻心肌梗死后心肌损伤,IMD是一种新的降钙素基因相关肽超家族成员;在心血管系统中,IMD具有与降钙素基因相关肽和肾上腺髓质素相似甚至更强的舒张血管、降低血压等生物学效应[3]。目前最新研究发现,中介素(intermedin IMD)是NF-KB抑制蛋白(NF-кB inhibitor,IкB)磷酸化抑制剂,它可以通过抑制IKK激活来阻止IKB磷酸化从而间接抑制NF-KB信号通路激活4]。研究表明,心室重构的本质,是一种强烈的炎症反应过程。NF-KB是核因子中最重要的一组蛋白质,NF-κB能在转录水平上激活各种炎症细胞因子,而某些细胞因子(如TNF-α)又可再进一步激活NF-κB,如此循环,产生级联放大作用。在心室重构的过程中,各种炎症因子起到了非常重要的作用,它们利用NF-κB通路作为其激活、产生、和持续释放机制之一[5]。其中已被确知的主要细胞因子为TNF-α。TNF-α可激活NF-κB,导致依赖NF-κB激活的基因转录并与核DNA结合增加以诱导心肌细胞凋亡,从而引起心室重构,导致心功能恶化[6]。NF-κB(多指p65、p50形成的异源二聚体)通常与其抑制蛋白(NF-кBinhibitor,IкB)形成三聚体以失活状态存在于细胞质中。本课题研究证实,IMD作为IKB磷酸化抑制剂,它可以通过抑制IκK激活来阻止IκB磷酸化从而间接抑制NF-κB信号通路激活,从而抑制以NF-κB活化为介导的炎症因子TNF-α、IL-1β的表达,最终抑制心室重构,希望为临床治疗提供新的思路。减轻心肌梗死后心室重构。