【摘 要】
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超级增强子(Super-enhancer,SE)是由连续排列的增强子串联形成的增强子簇,能够促进关键基因的表达,这些关键基因在机体发育和疾病发生过程中定义了细胞的身份。与增强子相比,超级增强子在基因组上跨度范围更广、转录因子结合密度更大以及诱导转录的能力更强。大量研究表明超级增强子在多种肿瘤中被异常激活,调控癌症中的关键癌基因,促进肿瘤的发生与发展。本文通过生物信息学方法,识别了一个在10种不同肿
【基金项目】
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“国家自然科学基金”(项目编号:31771601和31371478);
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超级增强子(Super-enhancer,SE)是由连续排列的增强子串联形成的增强子簇,能够促进关键基因的表达,这些关键基因在机体发育和疾病发生过程中定义了细胞的身份。与增强子相比,超级增强子在基因组上跨度范围更广、转录因子结合密度更大以及诱导转录的能力更强。大量研究表明超级增强子在多种肿瘤中被异常激活,调控癌症中的关键癌基因,促进肿瘤的发生与发展。本文通过生物信息学方法,识别了一个在10种不同肿瘤细胞中活性高于正常组织或细胞中的超级增强子,EphA2-SE。本研究首次揭示了EphA2-SE在肿瘤中的功能以及对靶基因EphA2的转录调控机制。本研究首先在超级增强子数据库内识别了一个新的超级增强子并进行了实验验证。以本实验室前期开发的SEA超级增强子数据库为基础,结合其它三个超级增强子数据库,以组蛋白H3K27ac为识别标志在十种不同肿瘤细胞中识别出了一个超级增强子,EphA2-SE。ChIP实验结果表明活性组蛋白修饰H3K27ac富集在超级增强子的三个组分增强子上。染色质互作关系网站分析结果显示EphA2-SE的靶基因为邻近的上下游基因ARHGEF19和EphA2。BRD4抑制剂JQ1能够抑制超级增强子驱动基因的表达,实验结果表明JQ1能够以浓度依赖性和时间依赖性的方式降低EphA2-SE靶基因EphA2的表达。生物信息学分析发现EphA2在宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胸腺癌和胃癌中的表达高于正常组织,并且高表达的EphA2与结直肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌肿瘤患者的不良预后密切相关。以上结果表明,EphA2-SE在10种不同肿瘤细胞中均具有活性,主靶基因为EphA2,EphA2对BRD4抑制敏感并与多种肿瘤患者的生存期降低相关。本研究进一步解析了EphA2-SE在肿瘤细胞中对EphA2的调控机制,明确了EphA2-SE的核心成分及主转录因子。通过双荧光素酶报告系统确认了EphA2-SE的组分增强子活性,在HeLa、HCT-116和MCF-7三种肿瘤细胞中E1组分增强子活性远高于另外两个组分增强子并且是最小的核心活性单元。结合生物信息学分析与siRNA实验明确了结合在EphA2-SE上的转录因子,FOSL2和TCF7L2结合在E1组分增强子的不同位置共同促进E1组分增强子的活性。FOSL2和TCF7L2在E1增强子上结合位点的缺失导致E1增强子活性的显著下调。siRNA介导的FOSL2的TCF7L2的表达下调导致EphA2表达的降低。这些结果表明E1组分增强子通过招募FOSL2和TCF7L2转录因子发挥增强子活性并将转录因子募集到EphA2启动子处促进EphA2的强烈转录。本研究最后明确了EphA2-SE在肿瘤细胞中的功能。通过RNA-seq高通量测序以及体内外细胞生物学特性分析发现EphA2-SE通过促进EphA2的表达推动肿瘤的发展进程。利用Crispr/Cas9技术在HeLa、HCT-116和MCF-7三种肿瘤细胞建立了EphA2-SE敲除细胞系。在三种细胞中EphA2-SE缺失后EphA2的表达均明显下调,表明在三种细胞中EphA2-SE的靶基因为EphA2。KEGG和GO分析显示EphA2-SE参与肿瘤细胞的生长和迁移。EphA2-SE的缺失阻断了PI3K/AKT和WNT信号通路进而影响细胞的生物学特性。EphA2-SE缺失导致肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移能力的降低,细胞周期进程的改变。但EphA2的回复能够挽救EphA2-SE缺失带来的影响。裸鼠体内成瘤实验结果表明EphA2-SE的缺失导致EphA2的表达降低,并在体内影响肿瘤的生长与血管形成。以上结果表明EphA2-SE通过驱动靶基因EphA2介导PI3K/AKT和WNT信号通路影响细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移。综上所述,EphA2-SE是一个位于人类1号染色体并且在10种肿瘤细胞中活性高于正常组织或细胞的超级增强子,靶基因之一为EphA2,EphA2对BRD4抑制敏感并与多种肿瘤患者的不良预后相关。阐明了EphA2-SE的核心成分E1增强子通过招募转录因子FOSL2和TCF7L2驱动靶基因EphA2表达的分子机制。EphA2-SE通过驱动靶基因EphA2介导PI3K/AKT和WNT信号通路影响HeLa、HCT-116和MCF-7细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移,并且在体内影响肿瘤生长与瘤内新生血管的形成。这些结果表明EphA2-SE在今后有望成为肿瘤治疗的潜在靶点。
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