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棕色脂肪及米色脂肪以其特殊的生物学特性既可以在寒冷的条件下维持动物的体温,也可以减少因代谢失衡或者能量摄入过剩造成的脂肪细胞增大和细胞增生。近些年来棕色脂肪受到越来越多科学工作者的关注。一些研究结果表明组蛋白表观遗传修饰在棕色脂肪的发育过程中扮演着重要角色。如EHMT1,HDAC1/2等在维持棕色脂肪的形态结构和功能有重要作用。SETDB1作为组蛋白甲基化转移酶可以催化H3K9的三甲基化。目前并没有关于SETDB1在机体内棕色脂肪发育及成熟的研究。我们对此有极大的兴趣。由前期的一些细胞实验可以发现SETDB1在脂肪细胞的发育过程中维持细胞特性和脂滴合成分解的稳态。因此利用cre/LoxP重组系统的小鼠来研究SETDB1在小鼠棕色脂肪的发育中及维持中的作用。我们的结果表明在小鼠体内脂肪细胞中特异的敲除SETDB1后,基因敲除小鼠在常温正常饲养条件下可以正常生存,可以维持正常的体温血糖等,但是基因敲除小鼠的摄食饮水等都高于野生型小鼠。组织学层面发现小鼠的棕色脂肪趋于白色脂肪形态,而白色脂肪本身并无太大差别。进一步检测发现棕色脂肪白化的原因是由于棕色脂肪内部大量的白色脂肪及脂肪合成相关基因过度表达,致使棕色脂肪内的脂滴过度增大,以至于细胞具有了白色脂肪细胞的特性。体外实验也证明了 SETDB1缺失造成细胞特性的改变是细胞本身的变化。同时,RNAseq分析发现基因敲除小鼠的棕色脂肪中基因表达变化最多的是有关细胞内代谢相关的基因。对小鼠进行冷刺激实验发现基因敲除小鼠对于寒冷耐受的能力极大下降,骤然的冷刺激下基因敲除小鼠的体温远远低于野生型小鼠。以上结果证明小鼠的棕色脂肪细胞特性及功能的维持上需要SETDB1的参与。我们感兴趣的是SETDB1如何行使这一功能的。前人报道PPARα在棕色脂肪中有重要作用,其表达量远远高于白色脂肪。我们通过免疫共沉淀实验发现PPARα同SETDB1有强相互作用,推测可能PPARα利用SETDB1抑制基因表达的特性适时的控制棕色脂肪细胞内白色脂肪相关基因的表达,调控这棕色脂肪细胞内脂滴合成分解的动态平衡。