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制药工业中,超过80%的固体药物以晶体形态存在,结晶是医药生产中一个至关重要的工序。晶体形态修饰,即高效制备具有特定晶习的晶体产品是结晶过程设计的核心内容之一。本文以阿司匹林结晶过程为研究对象,利用分子模拟研究溶剂和添加剂与晶面的相互作用,分析晶面结构特征,指导以添加剂作为晶体形貌调控的改性剂的筛选,并通过实验验证添加剂对阿司匹林晶体形貌调控的有效性。基于上述研究,开发了一种阿司匹林冷却-反溶剂结晶工艺。具体研究内容如下:采用重量法测定阿司匹林在不同比例乙醇-水混合溶剂中的溶解度,发现其溶解度随着水的质量分数的增加而减小。考察不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)对阿司匹林溶解度的影响,结果表明在本研究使用的浓度范围内(≤0.1%(w/w)),PVP对溶解度没有影响。使用Apelblat方程、van’t Hoff方程、CNIBS/R-K方程和Jouyban-Acree方程对热力学数据拟合,其中CNIBS/R-K方程拟合效果最好。利用浊度法测定不同溶剂比例、降温速率、搅拌速率、添加剂种类以及添加量等条件对阿司匹林结晶介稳区宽度的影响,为结晶工艺设计和优化提供基础数据。通过分子模拟方法模拟不同比例乙醇-水混合溶剂中阿司匹林的修正晶习,并与实验结果对比,吻合良好。通过切割晶面分析各晶面特征,模拟水分子和乙醇分子在阿司匹林晶面上的吸附,并使用分子动力学方法模拟添加剂与不同晶面的相互作用,为筛选添加剂提供理论指导。在模拟的基础上,筛选出对阿司匹林晶体形貌有明显影响的添加剂,即PVP和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。对不同溶剂比例和添加剂条件下阿司匹林的形貌进行实验研究,发现阿司匹林长径比随着PVP浓度及其分子量的增大而减小,随着HPMC浓度增大而增大。从分子模拟的结果分析,这是由于PVP与(0 1 1)面相互作用最强且随着聚合度的增大相互作用增强,HPMC与(0 0 2)面相互作用最强,PVP和HPMC分别抑制(0 1 1)面和(0 0 2)面的生长造成了阿司匹林形貌的变化。在结晶热力学和晶体形貌研究的基础上,设计阿司匹林冷却-反溶剂结晶工艺,并考察不同工艺条件对产品形貌、粒度分布和流动性的影响。最终确定工艺初始和结束时体系的含水量分别为16.31%wt和60%wt、添加剂PVP K88-96浓度为0.05%(g/g溶剂)、加入1%晶种(g/g原料)、降温速率0.3K/min、搅拌速率250rpm和加水速率5ml/min时可得到短棱柱状晶体,并可以显著改善产品粒度分布和流动性。