【摘 要】
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在制药工程上,低溶解度仍旧是目前多数活性药物成分(API)面临的主要问题之一。药物共晶作为一种新固体形态,能够在不改变主药化学组成的情况下对其物理化学性质进行改善,具有
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在制药工程上,低溶解度仍旧是目前多数活性药物成分(API)面临的主要问题之一。药物共晶作为一种新固体形态,能够在不改变主药化学组成的情况下对其物理化学性质进行改善,具有很高的研究价值,因此受到越来越多的关注。本文研究对象为卡马西平-丙二酸共晶,在生物药剂分类系统(BCS)中,卡马西平属于水溶性差的Ⅱ级药物,丙二酸可作医药辅料,本文通过共晶的制备与表征、三相图测定与热力学分析对该共晶进行了较为系统的研究。通过干法研磨、湿法研磨、蒸发结晶与冷却结晶四种方法尝试制备卡马西平-丙二酸共晶,其中干法研磨未得到共晶产品,湿法研磨获得A晶型共晶,蒸发结晶与冷却结晶获得B晶型共晶,表明溶剂在促进共晶形成过程中发挥了重要作用。利用X射线粉末衍射、差示扫描量热法、傅里叶红外光谱与显微镜观察分析了共晶的特性,结果显示共晶的熔点比共晶两组元的都低,晶体大小介于两者之间,晶体形貌也发生了变化。通过高效液相色谱技术发现一种能同时定量分析卡马西平与丙二酸的新方法,采用重量法分别测量了卡马西平与丙二酸在乙腈、甲醇、正丙醇、正丁醇、丙酮五种溶剂中的溶解度曲线,温度在293.15K至323.15K范围内,通过比较共晶组元的溶解度差别,筛选出温度条件为293.15K与313.15K,溶剂条件为乙腈与甲醇,测定并绘制了卡马西平-丙二酸共晶的三相图。结果表明溶剂条件为甲醇或乙腈时,在293.15K下采用溶液法得到的是共晶与共晶组元的混合物,在313.15K下可采用蒸发溶剂法得到纯卡马西平-丙二酸2:1共晶。用静态法测定并探讨了卡马西平-丙二酸共晶在不同溶剂与温度条件时的溶解度行为,建立三种溶液络合数学模型,借助Matlab工具进行非线性拟合,确定共晶在各温度与溶剂中的溶液络合形式,并分析了温度与溶剂对络合效应的影响。结果表明温度升高,体系均有从2:1络合向1:1络合转化的趋势,甲醇体系中共晶的溶解度更大,乙腈体系中溶液络合效应更强。
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