【摘 要】
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目的:肝细胞肝癌预后较差,其发生发展机制极其复杂,目前尚未完全阐明。前期多项研究提示肝细胞肝癌中谷氨酰胺酶（GLS）异常高表达,且与患者不良预后相关。本研究基于转录组学及代谢组学探讨异常高表达的GLS促进肝细胞肝癌增殖的可能机制,为肝细胞肝癌的防治提供新的思路。方法:收集部分2022年7月至2022年12月期间在南昌大学第二附属医院初治并接受手术切除的HCC患者的肝癌肿瘤组织和癌旁正常组织各18例
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目的:肝细胞肝癌预后较差,其发生发展机制极其复杂,目前尚未完全阐明。前期多项研究提示肝细胞肝癌中谷氨酰胺酶（GLS）异常高表达,且与患者不良预后相关。本研究基于转录组学及代谢组学探讨异常高表达的GLS促进肝细胞肝癌增殖的可能机制,为肝细胞肝癌的防治提供新的思路。方法:收集部分2022年7月至2022年12月期间在南昌大学第二附属医院初治并接受手术切除的HCC患者的肝癌肿瘤组织和癌旁正常组织各18例。通过转录组学及代谢组学对比分析肝癌肿瘤组织与癌旁正常组织的GLS的表达和谷氨酸、α-酮戊二酸等代谢物浓度,GLS的表达与M2巨噬细胞相关特异性标志物之间的相关性;并通过富集分析发现GLS表达与Notch信号通路可能存在的关系,进而分析GLS表达与Notch信号通路受体、配体及下游靶向基因等的表达相关性。随后通过免疫荧光证实肝癌肿瘤组织和癌旁正常组织中巨噬细胞的分类、比例及其与GLS表达的相关性。结果:通过TCGA转录组学数据库分析及我们的转录组学测序发现GLS在肝细胞肝癌肿瘤组织中相比瘤旁正常组织高表达,差异有统计学意义（P＜0.05）,且GLS高表达的患者总生存期有显著下降的趋势（P=0.052）;非靶向代谢组学发现在肝癌组织中与谷氨酰胺代谢相关的谷氨酸、α-酮戊二酸水平显著升高,差异有统计学意义（P＜0.05）,同时基于富集分析发现谷氨酰胺代谢水平在肝细胞肝癌中显著升高;基于TCGA数据库分析及转录组学数据采用CIBERSORT分析证实GLS高表达与M2巨噬细胞浸润呈正相关（r=0.394,P＜0.05）,且发现GLS高表达肝细胞肝癌中Notch信号通路激活,并与Notch信号通路中的关键分子和靶向基因呈正相关（P均＜0.05）;免疫荧光证实肝细胞肝癌中巨噬细胞显著升高,且以M2型巨噬细胞为主,并通过Pearson相关性分析发现GLS表达与M2巨噬细胞强相关（r=0.7666,P=0.0036）。结论:基于转录组学及代谢组学联合分析,我们证实了肝细胞肝癌中谷氨酰胺酶存在高表达,且与患者的预后呈负相关;同时异常高表达的GLS与谷氨酰胺代谢的下游产物α-酮戊二酸和肿瘤微环境的M2巨噬细胞呈正相关;此外,异常高表达的GLS与Notch信号通路有关,提示肝细胞肝癌中谷氨酰胺酶异常高表达促进谷氨酰胺代谢的下游代谢物α-酮戊二酸水平显著升高,α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传重编程诱导M2巨噬细胞极化,M2巨噬细胞通过激活Notch信号通路,促进肝细胞癌增殖。该信号通路有待进一步通过体内体外实验证实,同时靶向该信号通路可能为肝细胞肝癌的诊疗提供新的思路。
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