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天然高分子多糖因其安全无毒可再生,结肠靶向性好,可生物降解,成为口服结肠缓释制剂载体材料的研究热点。而天然多糖分子材料普遍水溶性和溶胀度高,限制了天然多糖分子材料在药物缓释制剂中的应用。本文通过对果胶(PT)进行物理和化学改性来制备改性果胶材料,用现代分析方法对改性果胶进行结构表征和表面形貌变化研究,通过对改性果胶水溶性和溶胀度的考察,选定粘合剂、钙盐、改性时间、改性果胶与粘合剂比例、载药量和压片压力等因素进行处方设计,制备出不同处方的改性果胶骨架片,并对其释药性能和释药机理进行探讨,研究结果显示:
机械活化改性后果胶的整体水溶性减小,溶胀度降低。红外光谱(FT-IR)和核磁共振氢谱(1HNMR)分析显示机械活化改性不能改变果胶分子的链结构,但分子间氢键断裂,分子缔合程度下降;差示扫描量热(DSC)分析显示其热稳定性降低,热焓减小;扫描电镜(SEM)结果表明机械活化改性可使果胶颗粒变小,表面平整。经处方设计,筛选后得最佳处方为0.025g机械活化果胶,0.008g牛血清蛋白(BSA),0.025g甲基纤维素,0.008gCaSO4与0.001g硬脂酸镁在压片压力为8kg·mm-2条件下制备。骨架片药物累计释放度50％的时间T50为5.93h,药物累计释放度63.2％的时间TD为7.95h,T90为12.01h。机械活化改性果胶骨架片缓释作用是机械活化改性果胶与钙离子形成沉淀来实现。
酰胺化改性果胶经FT-IR和1HNMR分析显示果胶分子结构发生变化;DSC分析显示其热稳定性降低,热焓增大;SEM结果表明酰胺化改性果胶颗粒表面致密,孔隙减少。酰胺化改性果胶的水溶性和溶胀度随酰胺化取代度的增加而显著减小。经处方设计,筛选后得最佳处方为:0.025g酰胺化果胶,0.008gBSA,0.025g甲基纤维素与0.001g硬脂酸镁在压片压力为8kg·mm-2条件下制备。骨架片T50o为4.93h,TD为6.28h,T90为11.76h。酰胺化果胶骨架片缓释作用是酰胺化果胶形成大量氢键来缔合骨架片中其他分子来实现。
果胶与甲基丙烯酸丁酯(BMA)接枝共聚,在过硫酸钾0.008mol·L-1、BMA0.14mol·L-1、温度50℃和4h的反应条件下接枝率最高,可达284.87％。经FT-IR和1HNMR分析显示果胶分子结构发生变化;DSC分析显示其热稳定性降低,热焓增大;SEM结果表明PT-BMA共聚物颗粒表面呈现凹凸不平的蜂窝状结构。PT-BMA共聚物的水溶性和溶胀度随接枝率的增大而减小。经处方设计,筛选后得以0.025gPT-BMA共聚物,0.006gBSA,0.025g甲基纤维素与0.001g硬脂酸镁在8kg·mm-2的压片压力下制备的骨架片初始释放度小,且T50为5.54h,TD为6.68h,T90为10.98h。PT-BMA骨架片的缓释作用主要通过PT-BMA疏水侧链交联成网状结构对药物分子进行拦截。
以机械活化改性果胶、酰胺化果胶和果胶与BMA单体接枝共聚物为药物载体的骨架片均表现出良好的缓释效果,且在含酶缓释介质中能被果胶酶特异性降解,有良好的结肠靶向性和生物降解性。通过与经验模型拟合得出三种骨架片的释药机制均为药物扩散与骨架溶蚀的双重机制。本论文研究显示,三种改性方法制备的改性果胶材料都能成为较理想的口服结肠靶向骨架片的载体材料,上述研究结果为今后进一步开展疏水改性果胶结肠靶向载体材料研究提供了参考数据,为疏水改性果胶材料在结肠靶向给药制剂中的应用奠定基础。