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背景: 阿片相关雄激素缺乏症(Opioid-Induced Androgen Deficiency,OPIAD)是阿片类药物引发的一种男性生殖系统功能障碍,常见于慢性疼痛患者、药物成瘾者和美沙酮维持治疗者.在慢性疼痛患者中OPIAD发病率达53%,主要表现为男性生殖内分泌紊乱和性行为障碍,严重者可引发不育等.OPIAD严重地影响了男性慢性疼痛患者的日常生活和药物成瘾者美沙酮维持治疗过程的医从性,对家庭和社会具有一定危害.然而目前对于OPIAD的了解程度有限,相关研究也多集中于下丘脑-垂体-性腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴等中枢机制,以致于OPIAD的治疗策略仅局限于减少或中止阿片类药物使用和激素替代治疗.对于重度慢性疼痛患者减少或中止阿片类药物将导致镇痛不全,采用激素替代治疗又往往伴发激素相关综合征,因此急需寻找一个新的治疗方向,以突破现有治疗策略的窘境.本课题拟探究阿片类物质是否存在睾丸内局部调控睾酮合成分泌的通路,为OPIAD进行外周局部治疗提供方向.我们推测阿片类物质通过作用于睾丸支持细胞表面的阿片μ受体,抑制其对胰岛素样生长因子-1(Insulin-Like Growth Factor-I,IGF-1)的合成分泌,进而减少睾丸间质细胞合成分泌睾酮. 方法与结果: 1、阿片μ受体对雄性睾酮的影响和机制研究 方法: (1)离体实验:睾丸组织于离体培养过程中分别采用CTOP处理1天和DAMGO处理3天,观察其培养基中睾酮和IGF-1水平,检测睾丸组织中IGF-1浓度和Igf-1 mRNA表达情况. 结果:与对照组相比,CTOP处理后培养基中睾酮水平显著升高,睾丸组织中IGF-1的浓度和其mRNA表达水平也显著升高;DAMGO处理后表现与之相反. (2)在体实验:小鼠睾丸内注射纳洛酮12小时、睾丸内注射吗啡24小时和睾丸内注射纳洛酮预处理8小时后腹腔注射吗啡,检测血清中和睾丸组织中睾酮水平,检测睾酮合成酶mRNA表达水平,检测睾丸组织中IGF-1含量和其mRNA表达情况. 结果:与对照组相比较,纳洛酮处理后血清和睾丸组织内睾酮显著升高,睾酮合成酶mRNA水平显著升高,睾丸组织内IGF-1浓度和Igf-1mRNA水平显著升高;吗啡处理后结果与之相反.纳洛酮睾丸内注射预处理后相比较于生理盐水对照组可明显改善吗啡导致的睾酮下降. 2、纳洛酮睾丸局部给药对OPIAD的治疗作用 方法:建立小鼠慢性吗啡暴露模型,睾丸内单次注射纳洛酮,以观察小鼠血清睾酮水平变化情况. 结果:与生理盐水对照组相比,慢性吗啡处理后血清睾酮浓度显著下降;与慢性吗啡处理后睾丸内注射生理盐水组比较,睾丸内注射纳洛酮组睾酮水平显著升高,但与生理盐水组仍有一定差距. 结论: (1)阿片类药物对机体睾酮的影响具有外周作用; (2)阿片类物质作用于睾丸支持细胞上阿片μ受体,抑制其IGF-1的合成分泌,进一步减少睾酮合成酶的表达,最终抑制睾丸间质细胞合成分泌睾酮; (3)睾丸内局部使用阿片μ受体拮抗药物具有治疗OPIAD的潜在可能.