研究背景及目的:妊娠滋养细胞疾病(gestationai trophoblastic disease,GTD)是妊娠滋养细胞肿瘤、葡萄胎、非肿瘤性疾病以及非葡萄胎绒毛性改变的总称。其中葡萄胎妊娠根据其病理性质及特点又分为完全性、部分性以及侵蚀性葡萄胎。大部分葡萄胎患者通过早期的诊断和及时的清宫处理后均可以痊愈,但仍存在一些具有恶性潜质的葡萄胎最终可能进展为妊娠滋养细胞肿瘤。根据研究统计发现,相对比部分性葡萄胎的患者,完全性葡萄胎的患者在临床随访过程中更易发生恶变,其发生局部组织浸润和(或)远处解剖器官转移的概率可达15%和4%。我们在临床上对于早期妊娠女性,判断其是否为葡萄胎妊娠,主要是通过血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)的动态观察,对于已经确诊为葡萄胎妊娠者,在经过积极的清宫处理后仍要坚持随访观察是否存在恶变可能。这就导致临床上对于葡萄胎恶变的诊断及治疗不够及时,患者往往不能获得早期的治疗机会。近年来,由于葡萄胎恶变所致的死亡率明显升高,成为威胁女性生命健康的一大问题。目前在临床工作中,对于hCG过高、子宫大小明显超出停经周数、影像学检查发现卵巢黄素化囊肿,并且直径大于6cm,甚至是年龄大于40岁及既往有葡萄胎病史者,只要满足以上条件之一者,我们均可视作为高危型葡萄胎,但以上这些条件并不能作为临床诊治的可靠依据。因此,目前仍急切的需要筛选出能够早期预测出葡萄胎恶变的高危因素及实验指标,为葡萄胎恶变的早期诊断及治疗提供更有力的证据。因此本研究试图通过回顾性分析,从临床高危因素及免疫组化指标两个方面来探讨多种指标对于葡萄胎恶变的预测价值,以期能为其临床诊断及治疗提供参考。对象及方法:第一部分:本部分通过病例回顾及严格随访2006年1月至2019年2月于皖南医学院附属弋矶山医院治疗的所有葡萄胎患者病例(随访时间满清宫后hCG第一次阴性后一年,并且确保有完整的病理资料),并根据随访结果将以上病例分为葡萄胎恶变组(随访过程中达到恶变诊断的病例,包括hCG随访结果符合妊娠细胞肿瘤诊断标准、有局部侵袭及远处转移者)及葡萄胎组(随访时间内未恶变者)。统计两组患者的停经天数、子宫大小、首次清宫时hCG值、葡萄胎病灶大小、卵巢黄素化囊肿大小、患者年龄、有无葡萄胎病史。通过SPSS22.0软件进行统计分析,样本均数的对比采用t检验,样本率的对比采用X~2检验。通过以上检验筛选出的多种危险因素再通过Logistic回归分析及ROC曲线描绘,从而进一步判定各危险因素对于葡萄胎恶变的预测价值,从而确定出可用于临床的特异性强的高危因素;第二部分:病理科调取第一部分中所有患者首次清宫标本的石蜡块(确保清宫前均未接受过化疗,所有标本均经高年资病理科医生确诊为水泡状胎盘),找出组织丰富的蜡块,并进行切片,采用免疫组化法检测出各切片中P53、P16、Ki-67的表达情况。并根据每张切片的观察视野中阳性细胞比及染色深浅程度,再根据免疫组化半定量评分法分别进行评估各项免疫组化分子在两组中表达情况,两组率的比较采用X~2检验,再通过ROC曲线描绘结果评估各免疫组化分子的特异性及敏感性,P<0.05认为有统计学意义,从而初步评估免疫组化分子对于葡萄胎恶变的预测价值。结果:第一部分:1.年龄:葡萄胎恶变组(44.8%)年龄大于40岁的病例数多于葡萄胎组(23.3%),但差异并无统计学意义(P=0.103>0.05)。子宫大小:葡萄胎恶变组(93.1%)子宫明显大于实际孕周的病例数多于葡萄胎组(70.0%),其差异具有统计学意义(P=0.042<0.05)。停经周数:停经≥12周者,葡萄胎恶变组(44.8%)多于葡萄胎组(16.7%),存在统计学差异(P=0.025<0.05)。首次清宫hCG值:hCG大于1*105U/L,葡萄胎恶变组(86.2%)多于葡萄胎组(60.0%),存在统计学差异(P=0.039<0.05)。葡萄胎恶变组(27.6%)卵巢黄素化囊肿直径>6cm的病例数多于葡萄胎组(3.3%),存在统计学差异(P=0.035<0.05)。葡萄胎病史:葡萄胎恶变组仅有一例有相关病史,葡萄胎组均无,两者对比无统计学意义(P=0.305<0.05)。葡萄胎病灶大小:葡萄胎恶变组各径线均值57.28+3.99mm,葡萄胎组各径线均值48.47+3.86mm,两者之间差异无统计学意义(P=0.118<0.05)。2.Logistic回归分析:子宫明显大于孕周为葡萄胎恶变的独立高危因素(OR=26.706,P=0.006<0.05);首次清宫hCG>1*105U/L为葡萄胎恶变的独立高危因素(OR=10.206,P=0.016<0.05);卵巢黄素化囊肿直径大于6cm是葡萄胎恶变的独立危险因素(OR=23.823,P=0.049<0.05)。3.ROC曲线分析:子宫明显大于孕周以及首次清宫hCG大于1*10~5U/L的ROC曲线中AUC的值均介位于0.7?0.85之间,说明以上临床危险因素用于葡萄胎恶变的预测,效果尚可;而卵巢黄素化囊肿直径大于6cm的ROC曲线中AUC的值介于0.5?0.7之间,表明其用于葡萄胎恶变的预测,准确性较差。第二部分:1.P16:阴性表达葡萄胎恶变组(58.6%)明显多于葡萄胎组(23.3),两者之间具有统计学差异(P=0.006<0.05)。P53:葡萄胎恶变组(86.2%)中的阳性表达多于葡萄胎组(50.0%),具有统计学差异(P=0.003<0.05)。Ki-67:阳性表达葡萄胎恶变组(96.6%)多于葡萄胎组(76.7%),具有统计学差异(P=0.026<0.05)。2.Logistic回归分析:P53、P16以及Ki-67均可作为葡萄胎恶变的独立危险因素,其OR值分别为:6.615、6.619、15.415,P值分别为:0.008、0.010、0.027,均<0.05。3.ROC曲线分析:P53及Ki-67ROC曲线中AUC的值均介于0.5?0.7之间,表示其对于葡萄胎恶变的预测能力较差。而P16不能用于葡萄胎恶变的预测。结论:1.患者子宫明显大于实际孕周、停经周数≥12周、首次清宫hCG大于1*105U/L以及黄素化囊肿直径大于6cm与葡萄胎恶变具有一定的相关性,其中子宫明显大于实际孕周、首次清宫hCG值大于1*105U/L和卵巢黄素华囊肿直径大于6cm均为葡萄胎恶变的独立危险因素,在预测价值方面,子宫明显大于实际孕周同首次清宫hCG值大于1*105U/L的预测效果相对较好。2.P16、P53以及Ki-67均与葡萄胎恶变相关,并可作为葡萄胎恶变的独立危险因素,但均不能有效的预测葡萄胎恶变。