结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率仍在不断上升。结直肠癌中，直肠癌占了较大比重，且以中下段为主。中下段直肠癌术后容易出现局部复发，预后较其他部位的大肠癌差。虽然近年来随着全直肠系膜切除(TME)技术的推广，中下段直肠癌局部复发率已明显下降，但仍维持在10～15﹪。术前放疗的应用可以使肿瘤退缩，起到降期、提高肿瘤切除率的作用，而更为重要的是，术前放疗能够减少肿瘤局部复发、提高局控率，甚至还可增加保留肛门括约肌的机会，因而在临床上得到较为广泛的应用，并逐渐成为直肠癌综合治疗的重要部分。但是，临床发现，同为局部晚期直肠癌患者接受术前放疗，其病理反应从肿瘤完全消失、明显退缩、部分退缩、轻微退缩到无反应，疗效相差甚多。术前放疗后肿瘤退缩有明显效果、部分效果和效果不明显的病人所占比例各家报道不一，大致各占1/3。显然，后者在术前放疗中获益极少，甚至只增加了治疗毒性反应。因此，掌握直肠癌术前放疗敏感性的影响因素，寻找与放疗敏感性相关的生物学标志物，有助于筛选合适的病例，避免过度、不恰当的治疗，以确定个体化的综合治疗方案。 细胞凋亡在肿瘤的发生发展中有着重要的作用，而辐射诱导细胞凋亡更是放射治疗杀灭肿瘤的主要形式，因而凋亡途径与放疗敏感性密切相关。X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)是近年发现的抗凋亡活性最强的凋亡抑制蛋白家族成员，主要通过抑制凋亡执行因子半胱天冬酶家族(caspase)而发挥抗凋亡功能。第二个线粒体来源的胱氨酸酶激活剂(Smac/DIABLO)是2000年才发现的一种存在于线粒体的细胞凋亡调节蛋白，它通过N末端的Ala-Vai-Pro-Ile序列与多种IAP包括XIAP、cIAP<,1>、cIAP<,2>和survivin等的BIR结构域结合，从而抑制IAPs的抗凋亡活性，其中以拮抗XIAP的作用最为重要。作为细胞凋亡途径中的重要调控蛋白，目前许多基础研究均证实XIAP、Smac与肿瘤细胞的辐射敏感性相关，针对XIAP、Smac的治疗可以改善肿瘤细胞的辐射敏感性。但是，XIAP、Smac与直肠癌术前放疗敏感性的关系如何，至今国内外尚未见有报道。本研究通过免疫组织化学方法检测直肠癌治疗前活检标本和手术后切除标本中XIAP、Smac蛋白的表达水平，分析XIAP、Smac蛋白表达水平与术前放疗后病理反应程度的相关性，以及在放疗前后蛋白表达水平的变化，探讨XIAP、Smac与直肠癌术前放疗敏感性的关系。 第一章 XIAP、Smac在结直肠癌组织中的表达及临床意义 目的：探讨XIAP、Smac在结直肠癌组织中的表达及其与各临床病理因素的关系。 资料与方法：收集中山大学肿瘤防治中心1996年1月～1999年12月间收治的92例结直肠癌患者资料，应用组织芯片技术和免疫组织化学方法检测肿瘤组织和癌旁组织中XIAP、Smac蛋白的表达水平，分析其表达水平与临床病理因素以及预后的关系。 结果：XIAP、Smac蛋白在结直肠癌组织中的阳性率分别为92.4﹪和93.5﹪，高于癌旁组织(分别为33.3﹪和71.4﹪)，且均与肿瘤T分期呈负相关，但是XIAP、Smac表达与患者性别、年龄、病程、部位、肿瘤大小、组织类型、分化程度、N分期、DLlkes分期以及预后之间没有明显相关性，而肿瘤组织中XIAP表达水平与Smac表达水平两者间呈正相关。 结论：XIAP、Smac蛋白在结直肠癌组织中普遍表达，且其表达水平均与肿瘤T分期相关，但与预后无明显相关。 第二章影响直肠癌术前放疗敏感性的多因素分析 目的：了解直肠癌术前放疗效果，探讨影响直肠癌术前放疗病理反应程度的临床病理因素。 资料与方法：回顾分析中山大学肿瘤防治中心2002年1月～2006年12月xIAP、Smac表达与直肠癌术前放疗敏感性的相关性研究期间接受术前放疗的79例直肠癌患者，评价其放疗后的病理反应程度，logistic回归分析影响直肠癌术前放疗病理反应程度的临床病理因素。 结果：直肠癌术前放疗有效者占73.4﹪，放疗后达到病理完全缓解(pCR)者占12.7﹪。单因素分析表明，患者年龄(以50岁为界)、肿瘤最大直径(以5.0cm为界)、临床Dukes分期与直肠癌术前放疗敏感性相关，Logistie回归分析结果则显示年龄和临床Dukes分期是直肠癌术前放疗敏感性的独立影响因子，而放疗后病理完全缓解率则与患者是否接受联合化疗有关。 结论：直肠癌术前放疗近期效果良好，年龄和临床Dukes分期是直肠癌术前放疗敏感性的独立影响因子，是否接受联合化疗影响直肠癌术前放疗后病理完全缓解率。 第三章 XIAP、Smac表达预测直肠癌术前放疗敏感性 目的：探讨XIAP、Smac蛋白表达水平与直肠癌术前放疗病理反应程度的关系。 资料与方法：回顾分析中山大学肿瘤防治中心2002年1月～2006年12月期间接受术前放疗的42例直肠癌患者，评价其放疗后病理反应程度，免疫组织化学方法检测治疗前活检标本和手术后切除标本中XIAP、Smac蛋白的表达水平，分析活检组织中XIAP、Smac蛋白表达水平与放疗后病理反应程度的相关性，以及在放疗前后蛋白表达水平的变化。 结果：直肠癌组织中Smac蛋白的表达水平与单纯术前放疗效果密切相关，Smac蛋白高表达者术前放疗效果明显优于低表达者，并且放疗后Smac蛋白表达水平有明显下降。但是，XIAP与直肠癌术前放疗敏感性未见明显相关性。 结论：直肠癌组织中Smac蛋白表达水平可作为术前放疗敏感性的预测因子，并且肿瘤经辐射后Smac表达下降，这可能是直肠癌放疗抵抗的重要因素，针对Smac的治疗将有可能改善直肠癌术前放疗敏感性。