目的:大气颗粒物（PM）暴露属于心血管疾病独立性风险因素。缺血性心脏病（IHD）是中国第二大心血管疾病,大量流行病学研究显示,PM与IHD发病率和死亡率密切相关,PM暴露影响缺血性心脏病的毒性机制亟待阐明。氧感受器介导的心肌无氧能量代谢过程在IHD发生发展中发挥重要调控作用;团队前期研究发现,PM暴露引发心肌细胞能量代谢紊乱,而氧感受器在此过程中的调控作用和模式尚不清楚。本研究聚焦氧感受器调控的心肌无氧能量代谢过程,揭示大气颗粒物暴露致心肌缺血缺氧损伤的毒性机制。方法:1、构建真实环境大气颗粒物染毒4个月小鼠模型,通过H＆E、TUNEL和免疫组化染色分析心肌组织病理结构变化以及缺氧状况;建立心肌细胞缺血缺氧模型,检测心肌缺氧诱导因子（HIF-1α）及损伤指标（bax和cleaved-caspase3）蛋白表达,从而评价PM2.5暴露对心肌缺氧及损伤的影响。2、检测脂肪酸β氧化、三羧酸循环和糖酵解相关产物含量、酶活性以及相关调控分子表达,探究缺血缺氧条件下,PM2.5暴露对心肌细胞能量代谢的影响。3、采用HIF-1α抑制剂YC-1共处理实验,阐明HIF-1α在PM2.5诱导心肌细胞能量代谢变化及缺氧损伤中的关键调控作用。4、应用数据库分析,聚焦氧感受器（PHD2和FIH1）对HIF-1α表达及核转移的关键调控作用,通过Western Blot、免疫共沉淀和免疫荧光分析,综合阐明PM2.5调控HIF-1α的作用机制。结果:1、同对照组小鼠相比,真实环境大气颗粒物暴露小鼠4个月后,小鼠心肌右心室游离壁肥厚、心肌损伤增加、心肌细胞凋亡率增多、HIF-1α表达增加;此外,心肌细胞缺血缺氧模型下,无毒性剂量PM2.5暴露促进心肌细胞缺氧及损伤蛋白表达增加,说明大气颗粒物暴露促进心肌缺氧及损伤。2、PM2.5暴露促进心肌能量代谢由脂肪酸β氧化和三羧酸循环向糖酵解重塑,导致总体能量生成减少,表现在肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT1）、柠檬酸合酶（CS）、酮戊二酸脱氢酶（OGDH）基因表达下调,苹果酸脱氢酶（MDH）酶活性减少;葡萄糖转运体1（Glut1）、乳酸脱氢酶A（LDHA）和丙酮酸激酶（PKM）基因表达上调,乳酸和丙酮酸的含量增加;总ATP含量减少。3、HIF-1α抑制剂YC-1实验结果显示,抑制HIF-1α后可缓解PM2.5引起的心肌能量代谢重塑,并进一步减轻PM2.5引发的心肌缺氧和损伤,说明HIF-1α增加在PM2.5诱导的细胞能量代谢重塑和缺氧损伤中起重要调控作用。4、数据库分析显示泛素蛋白酶体降解途径是PM2.5暴露调控HIF-1α表达的关键功能性通路之一;进一步结果显示,PM2.5暴露抑制心肌细胞泛素分子蛋白表达。此外,氧感受器调控作用结果说明,一方面,PM2.5暴露降低氧感受器PHD2与HIF-1α结合,导致羟基化HIF-1α蛋白减少,从而减少HIF-1α泛素化降解;另一方面,PM2.5暴露引发氧感受器FIH1蛋白表达减少,促进HIF-1α在细胞核中含量增加,上调核转录调控作用。结论:首次围绕氧感受器调控的心肌无氧能量代谢途径,发现PM通过抑制氧感受器PHD2与FIH1对HIF-1α蛋白稳定性和功能的调节,进而调控心肌无氧能量代谢过程,促进心肌缺血缺氧损伤。本研究为大气颗粒物暴露致心血管损伤机制研究提供新的视角和关键数据。