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目的:本研究旨在建立三阶段序贯整合认知训练,通过预试验验证其可行性,采用随机对照临床试验初步验证其对精神分裂症认知功能的干预效果,及其可能的神经机制;在精神分裂症和健康人群中研究COMT基因多态性与认知功能及大脑结构的相关性。方法:第一部分通过对国内外认知训练原理及方法的归纳总结,建立三阶段序贯整合认知训练。在上海市精神卫生中心门诊招募精神分裂症患者,开展预试验对整合认知训练进行可行性验证。采用随机、盲法评估及平行对照设计(注册号:Chi CTR-IOR-15006678)对整合认知训练对精神分裂症认知功能的干预效果进行初步验证。预试验中,训练后进行课程趣味性和实用性调查,及对汉化的元认知训练的难度和时间安排进行调查分析,验证整合认知训练的可行性。随机对照临床试验中,对符合入组标准的精神分裂症患者按照区组随机化分为整合认知训练组和健康教育对照组。整合训练组接受整合认知训练,对照组常规治疗。分别于基线、干预结束后即刻及干预结束后半年完成认知功能评估、临床症状评估及磁共振扫描(包括结构像和静息态)。磁共振数据采用度中心度(DC)和比率低频振荡振幅(f ALFF)指标来评估整合认知训练对大脑网络中重要节点及大脑自发性活动强弱的影响。统计方法采用双样本t检验、配对样本t检验、卡方检验、重复测量方差分析、相关分析、多元逐步线性回归分析等。第二部分本部分纳入未服用药物的首发精神分裂症患者56名和性别年龄与之相匹配的健康受试者56名。对两组受试者进行了认知功能的测评、COMT(rs4680)单基因测序以及脑功能磁共振(f MRI)扫描,同时对患者进行临床症状评估。本部分将COMT(rs4680)分为Met携带基因型(Met/Met与Val/Met)和Val/Val纯合子基因型。f MRI数据经过了预处理(格式转换、时间校正、头动校正、去除协变量、滤波、标准化、平滑等)、度中心度(DC)的测定和统计分析。f MRI统计利用了Alpha Sim多重比较校正的方法,行为学数据分析使用SPSS进行双样本t检验、卡方检验、相关分析等统计学分析,使用R软件进行多重比较校正。结果:第一部分1.共筛查精神分裂症患者910名,其中符合入组标准并成功入组的精神分裂症患者共117名。根据意向性分析原则,共纳入113名被试进行数据分析,两组在人口学资料及基线认知功能、临床症状等方面差异均无统计学意义;2.即刻评估中,与对照组相比,整合认知训练组在信息处理速度领域较基线有显著性提高。而对照组在疗效指数上较基线有显著性降低,在自知力量表中对过去症状认知评分较基线有显著性提高。半年随访中,与对照组相比,整合认知训练组在词语学习领域、视觉学习领域、社会认知领域较基线有显著性提高。而对照组在阳性与阴性症状量表中的阳性症状量表总分、一般精神病理量表总分和量表总分上比基线有显著性降低,在临床疗效总评量表中的疗效指数中比基线有显著性增加。各研究时点重复测量方差分析结果显示:各认知功能评估、临床症状和社会功能各指标中,时间×干预交互效应无统计学意义;3.使用DC指标进行的3×2(时间×组别)析因方差分析设计结果显示,时间和组别之间的交互作用在左侧舌回(left lingual gyrus)中具有统计学意义(Cluster=34,F=8.83,p=0.000,MNI坐标:-6,-81,-3)。使用f ALFF指标进行的3×2(时间×组别)析因方差分析设计结果显示,未发现存在时间和组别的交互作用的脑区。对不同时间点不同组别的DC值比较显示,半年随访时,整合认知训练组DC值较基线下降,对照组DC值升高。与基线相比,半年随访时,整合认知训练组左侧舌回DC增加值与词语学习领域T分具有负相关关系(r=-0.570,p=0.027);4.整合认知训练干预效果的一般影响因素分析显示,年龄与基线认知功能中的词汇学习能力领域与认知领域的训练效果显著相关;基线流畅性测验成绩和霍普金斯词汇学习成绩较差的患者在整合认知训练中获益较多。第二部分首发精神分裂症患者在认知功能各领域均低于正常受试者;与正常受试者相比,首发精神分裂症患者的内侧前额叶的DC值升高,在顶-枕连接处DC值减低。在首发精神分裂症组,与Val/Val纯合子基因型相比,Met携带基因型患者在内侧前额叶的DC值升高,且后者DC值与其HVLT-R得分呈负相关。在正常受试者组,与Val/Val纯合子基因型相比,Met携带基因型受试在左侧海马和左侧杏仁核DC值升高。结论:第一部分1.整合认知训练对患者认知功能有改善,但作用较弱;2.年龄、基线词汇学习能力与干预效果有关,基线词汇学习能力可预测整合认知训练干预效果;3.整合认知训练影响大脑静息态网络中舌回区域的中心性,且其改变与词汇学习认知功能改变有关。第二部分在首发精神分裂症患者中,认知功能损伤与m PFC的功能连接改变有关,COMT基因型影响认知功能与m PFC功能连接之间的关系;在健康人群中,COMT基因型可能通过左侧海马来影响认知功能。