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目的:子痫前期(preeclampsia,PE)是全世界孕产妇围产期死亡的重要原因,目前发病机制不清。本研究选用PE大鼠模型为研究对象,选用普伐他汀(pravastatin)治疗,探索神经元的异常、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活和血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性的破坏是否介导了PE产后的认知功能障碍,尤其是随时间进展是否会进一步加重认知功能损坏及其相关机制,观察普伐他汀能否改善PE产后认知功能障碍。通过多模MRI评估PE大鼠治疗前后脑微结构及功能的改变,探讨MRI在PE引起的认知功能障碍评估中的价值,为PE的临床治疗提供理论依据。方法:使用高剂量(250mg/kg/d)N-硝基-L-精氨酸甲基(NG-nitro-L-arginine methyl ester,L-NAME)建立PE模型。将90只孕鼠随机分为正常妊娠组(对照组)、L-NAME腹腔注射组(模型组)和普伐他汀治疗组(治疗组)。每组分为3个亚组,分别为产后10天组,产后1月组及产后3月组,每个亚组10只大鼠。对照组不予特殊处理;模型组于妊娠第13-19天腹腔注射L-NAME(250mg/Kg/d);治疗组于妊娠第13-19天开始腹腔注射L-NAME,剂量及方法同模型组,同时于妊娠第13-19天予普伐他汀(5mg/kg/d)灌胃。所有大鼠于妊娠第19天进行尾动脉无创血压测量、24小时尿蛋白定量及血清多种指标定量检测(SFlt-1,s Eng,PIGF,IL-6及Estradiol);各组大鼠分娩后10小时内将存活乳鼠进行称重,并记录死亡及残疾的乳鼠数量;各组大鼠于产后10天、1月及3月行尾动脉无创血压测量、血清多指标酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay,ELISA)定量、Morris水迷宫测试及多模MRI检查,随后处死并取脑,分别进行HE染色、尼氏染色及CD34免疫组化检查、透射电镜检查和WB实验。MRI使用扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)评估各组大鼠前皮层、后皮层和海马的各向异性分数(fraction anisotropy,FA)值改变,使用动态对比增强(dynamic contrast enhancement,DCE)评估上述区域的容积转运常数(volume transfer constant,Ktrans)值改变,体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)评估上述区域的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值、真实扩散系数值(real diffusion coefficient D,D),伪扩散系数(pseudodiffusion coefficient D*,D*)值和灌注分数(perfusion fraction,f)值改变,动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)评估全脑脑血流量(cerebral blood flow,CBF)改变;分别将上述各区域的参数与水迷宫指标逃避潜伏期进行Pearson/Spearman相关分析。HE染色及尼氏染色评估大鼠海马区域神经元形态及数量的改变,CD34评估大脑前皮层、后皮层和海马区域的微血管密度改变,TEM评估前皮层、后皮层和海马区域血脑屏障的通透性,使用WB半定量评估各组间大鼠前皮层、后皮层和海马区域的水通道蛋白4(aquaporin 4),胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和钙离子结合调节因子(Ionized calcium binding adaptor molecule 1,IBA 1)表达的差异。结果:(1)L-NAME诱导的PE模型产生了高血压、蛋白尿、宫内生长受限、内皮功能障碍(血清中s Eng及SFlt-1增高,PIGF降低)和炎症(IL-6水平增高)等表现,普伐他汀可改善L-NAME诱导产生的上述表型;(2)MRI发现:与对照组相比,模型组大鼠产后出现大脑前皮层、后皮层及海马区域FA值降低,D*值降低,f值降低,CBF降低,ADC值及D值升高,Ktrans值升高,且随时间延长而加重,部分差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,治疗组上述区域FA值增高,D*值增高,f值增高,CBF增高,ADC值及D值降低,Ktrans值降低,部分差异有统计学意义(P<0.05)。(3)HE及尼氏染色发现模型组海马多区域出现神经元变性、核固缩及排列异常,治疗组较模型组好转;透射电镜结果提示模型组出现血脑屏障破坏,内皮细胞不同程度水肿,线粒体不同程度肿胀,基膜局部变薄或断裂,血管周围脚板不同程度肿胀,与MRI结果显示的Ktrans增加具有一致性;CD34染色发现产后10天、1月及3月模型组前皮层、后皮层和海马区域微血管均较对照组稍减低,治疗组较模型组增多,各组内纵向对比发现随时间延长微血管密度有减低趋势,与IVIM发现的D*值及f值减低有较好的一致性。(4)Morris水迷宫发现:模型组逃避潜伏期较对照组延长,平台穿越次数较对照组减少,平台逗留时间较对照组缩短;治疗组逃避潜伏期较模型组缩短,平台穿越次数较模型组增加,平台逗留时间较模型组延长;且上述改变随时间延长而加重,上述部分差异均有统计学意义(P<0.05)。(5)Pearson相关性分析提示前、后皮层和海马的FA值和逃避潜伏期呈负相关;而上述区域的Ktrans值和逃避潜伏期呈正相关;余参数与逃避潜伏期之间无显著相关性。(6)WB发现PE大鼠前皮层、后皮层和海马区域出现AQP4、GFAP及IBA1表达增高,治疗后降低。结论:(1)L-NAME可诱导大鼠PE模型;(2)多模MRI可用于评估PE大鼠脑微结构、微血管灌注及血脑屏障改变,且与病理结果及透射电镜结果具有良好的相关性;(3)PE大鼠产后10天即认知功能受损的表现,且随时间延长而加重;(4)前、后皮层和海马的FA值和逃避潜伏期呈显著负相关;而上述区域的Ktrans值和逃避潜伏期呈显著正相关;(5)普伐他汀治疗可一定程度上改善PE大鼠的表型及认知功能障碍,提示普伐他汀在PE的治疗和预防中有一定潜能,其剂量及作用机制有待进一步深入研究。