研究背景宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率位于女性肿瘤的第三位,仅次于乳腺癌和结直肠癌,死亡率仅次于乳腺癌和肺癌。据统计,全球范围内每年大约有53万新发的宫颈癌病例,其中85%的病例发生在发展中国家,并且每年大约27.5万名妇女死于宫颈癌,其中88%分布在发展中国家。在我国,每年新增的宫颈癌病例大约有7.5万人,每年约有3.4万例死亡,说明宫颈癌也是影响我国妇女健康水平的主要疾病之一。已经有非常明确的证据支持HPV在宫颈癌变中所起的作用,HPV感染是宫颈损害发生的一个非常关键的因素,并且病毒转化基因的持续表达引发了损伤向癌变发展。特定HPV基因型引起的持续感染已经被认为是宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发展、保持和进展的一个必要的步骤。HPV感染很可能并不是宫颈癌发生的一个充分原因,因为一些前瞻性的研究一致表明只有小部分受感染的妇女最终发展成为宫颈癌。除了HPV感染之外,必定存在一些其他因素(如生育状况、营养因素、基因变异等)与HPV相互作用,影响HPV感染的风险并导致宫颈损害向癌变方向发展。研究目的探讨基因变异与宫颈癌发病风险之间的关联性、关联强度及其流行病学证据级别,对于阐明宫颈癌发病机制、制定人群干预措施和预测宫颈癌发病风险具有十分重要的意义。研究方法利用Pub Med、Medline、Elsevier Science和万方、CNKI、CBM等中英文数据库检索基因变异与宫颈癌关联的相关文章,同时查阅文章的参考文献以及向作者求助来查找相关文献研究。制定相应的检索策略,通过两个步骤进行文献检索,根据纳入与排除标准确定最终符合要求的文献。本次研究利用Stata11.0软件对提取的数据进行统计分析。对于任何变异,至少需要3篇数据来源才能进行Meta分析。采用比值比(OR)及其95%可信区间估计基因变异与宫颈癌发病风险的关联强度。对于普通的基因变异,同时采用显性模型和隐性模型进行评估。对于一些少见的变异,只选用合适的显性模型或者隐性模型进行评估其风险。如果数据允许,根据人群种族进行分层分析。Meta分析结果的评价包括异质性分析、敏感性分析和发表偏倚评价。Meta分析研究间的异质性由Cochran Q检验来评估,同样也利用I2检验法对异质性进行定量评价。如果研究间的异质性较大(I2大于50%),要采用随机效应模型进行数据合并：如果异质性较小(I2小于50%),则采用固定效应模型。用限制性最大似然估计法的Meta回归来评价潜在可能的对研究间异质性产生实质影响的协变量。敏感性分析用来评估稳定性以及检测我们Meta分析结果可能存在的偏倚。若文献剔除前后合并效应未改变,说明纳入文献稳定性好,结果可信。利用漏斗图和由Harbord等人提出的修正Egger’s线性回归法判断本研究中的研究因素合并效应是否存在发表偏倚。应用Venice标准对Meta分析结果中的每一个与宫颈癌有统计学意义的关联进行流行病学可信度的评定。研究结果按照检索策略共检索到英文文章2012篇、中文文章2897篇,有286篇文章符合纳入标准,包含了114个基因或者基因座的349个变异,最后进行Meta分析的是25个基因或者基因座的58个变异。1.增加宫颈癌发病风险的基因变异共有11个基因(座)的14种变异与宫颈癌发病风险相关联。(1)OR值大于2.0的基因变异有：①XRCC3rs861539隐性模型TT/TC vs CC合并的OR值(可信区间)为6.27(2.59-15.19),共显性模型T vs C合并的OR值及可信区间为1.67(1.24-2.24)；②CYP2E1Ile/Val隐性模型Val/Val+Ile/Val vs Ile/Ile合并的OR值(可信区间)为2.6(1.41-4.81),共显性模型Val vs Ile为2.08(1.31-3.30);③CYP1A1MspI隐性模型,m2m2/m1m2vs m1m1合并的OR值(可信区间)为2.29(1.24-4.23),显性模型m2m2vs m1m1/m1m2为2.02(1.00-4.06),共显性模型m2vs m1为1.98(1.18-3.32)。(2)OR值介于1.5和12.0之间的基因变异有：①IL-1βC511T隐性模型TT/TC vsCC合并的OR值(可信区间)为1.69(1.30-2.18);②TNF rs1800629隐性模型AA/GA vs GG合并的OR值(可信区间)为1.63(1.22-2.18),共显性模型A vs G为1.57(1.21-2.04)。(3)OR值位于1.2和1.5之间的变异有：①GSTM1缺失型与非缺失型相比合并的OR值(可信区间)为1.44(1.18-1.75)；②GSTT1缺失型与非缺失型相比合并的OR值(可信区间)为1.39(1.06-1.82)；③HLA DQB10301、0303、06和0602四个位点等位基因携带者合并的OR值(可信区间)分别为1.20(1.08-1.34)、1.33(1.10-1.60)、1.29(1.06-1.58)和1.39(1.05-1.82);④IL-10-592C/A显性模型AA vs CC/CA合并的OR值(可信区间)为1.29(1.00-1.67),共显性模型A vsC为1.17(1.04-1.33);⑤p53codon72显性模型Arg/Arg vs Arg/Pro+Pro/Pro合并的OR值(可信区间)为1.25(1.08-1.44),共显性模型Arg vs Pro为1.12(1.02-1.22);⑥CTLA-4rs231775显性模型AA vs GG/GA合并的OR值(可信区间)为1.24(1.04-1.48),共显性模型A vs G为1.13(1.03-1.25)以上基因变异位点中,流行病学证据为强度级别的基因变异是CTLA-4rs231775和HLA DQB10303;流行病学证据为中等级别的基因变异有IL-1β C511T、IL-10-592C/A和XRCC3rs861539;证据为微弱级别的是CYP1A1MspI、 CYP2E1Ile/Val、GSTM1、GSTT1、p53codon72、TNF rs1800629和HLA DQB10301、06、0602。2.降低宫颈癌发病风险的基因变异HLA DQA0101等位基因携带者合并的OR值及可信区间为0.76(0.60-0.97),0201等位基因携带者合并的OR值及可信区间为0.76(0.60-0.95),以上各位点与宫颈癌发病风险关联性的流行病学证据都为中等级别；HLA DQB10501等位基因携带者合并的OR值及可信区间为0.81(0.70-0.93),0603等位基因携带者合并的OR值及可信区间为0.59(0.47-0.73),以上各位点与宫颈癌发病风险关联性的流行病学证据都为强度级别；IFN-γ rs2430561AA vs TT/TA合并的OR值(可信区间)为0.57(0.33-0.98),流行病学证据为微弱级别。3.与宫颈癌发病风险无统计学关联的基因变异TNF-238、p21codon31、 MTHFR、MS、 MMP、IL-6、HIF-1、GSTP1、FAS、 CYP2E1Dral、CYP2E1Rsal、CYP2D6Em、CD28、CCR2和CCND1等基因的多态性与妇女宫颈癌发病风险不存在关联。4.基因变异与宫颈癌发病风险关联性的种族差异增加亚洲人群宫颈癌发病风险的基因变异是CTLA-4rs231775、CYP1A1Mspl、 GSTMK TNFrs1800629和HLADQB10601;在总人群中合并效应无统计学意义但在亚洲人群中合并效应有意义的基因变异是XRCC1rs25487和Fas1-844; HLA DQB10602能增加欧洲人群宫颈癌发病风险,但HLA DQB106能增加亚洲和欧洲人群宫颈癌发病风险；p53codon72基因变异能增加欧洲和非洲人群宫颈癌发病风险。5.与宫颈癌发病风险之间的关联性目前尚不能进行meta分析和流行病学证据评价的基因变异AKNArs3748178、APE-K CASP8、CDC6G1321A、EGF+61A/G、HER2、 IL-4、MDM2、NAT2、REVK TGF-β-509、VEGF等基因变异因文献数量不足,本文尚不能进行meta分析和流行病学证据级别评价。结论1.目前发现11个基因14个位点基因变异能增加妇女宫颈癌发病风险。其中与妇女宫颈癌患病病风险之间有高关联强度的基因变异是XRCC3rs861539(OR=6.27,2.59-15.19)、CYP2E1Ile/Val和CYP1A1m2,中度关联强度的基因变异是IL-1βC511T和TNF rs1800629。2. HLA DQA0101和0201等位基因,HLA DQB0501、0603等位基因以及IFN-γ rs2430561AA基因型能够降低妇女宫颈癌的发病风险,均为弱关联强度。3.与宫颈癌存在关联的基因变异中,流行病学证据为强度的基因变异是CTLA-4rs231775和HLADQB10303、0501、0603;证据为中度级别的是IL-1βC511T、IL-10-592C/A、XRCC3rs861539和HLA DQA0101、0201;证据为微弱级别的是CYP1A1MspI、CYP2E1Ile/Val、GSTM1、GSTT1、IFN-y rs2430561、p53codon72、 TNF rs1800629和HLADQB10301、06、0602。4.目前尚未发现TNF-238、p21codon31、MTHFR、MS、MNP、IL-6、HIF-1、 GSTP1、FAS、CYP2E1Dral、CYP2E1Rsal、CYP2D6Em、CD28、CCR2和CCND1等基因的多态性与妇女宫颈癌发病风险存在关联,需要以后的研究进一步探讨。