在我国60岁及以上的人群中,痴呆患者的数量为1,507万,其中阿尔兹海默病（AD）患者有983万,占据65%。随着对AD致病机制的深入探索,目前,神经炎症成为了研究的热点之一,对神经炎症直接或间接的调控都有助于AD的治疗。植物甾醇是一种具备多种生理活性的天然产物,在多种疾病模型和临床实验中都具有较好的抗炎功效。豆甾醇是膳食中常见的植物甾醇,已有研究报道豆甾醇可以对AD模型动物的认知能力和神经炎症产生影响,且对肠道微生物也具有潜在调控作用,然而,尚未有文章对其直接调控脑内炎症反应的机制进行深入的研究,也未有植物甾醇借由肠道微生物间接影响AD中神经炎症的相关报道。因此,本课题以豆甾醇为研究对象,结合APPswe/PS1d E9小鼠、体外血脑屏障模型、AβO诱导的小胶质细胞炎症反应模型,综合利用GC-MS联用、蛋白组学、16S r RNA高通量测序等技术,具体从豆甾醇对阿尔兹海默病中神经炎症的潜在影响、豆甾醇的血脑屏障透过性及对肠道微生物的影响、豆甾醇对小胶质细胞炎症反应的影响及调控机制三方面进行了研究。主要研究内容和结果如下:（1）利用APPswe/PS1d E9小鼠研究了豆甾醇摄入对阿尔兹海默病中认知功能、病理特征和神经炎症的影响。50 mg/kg豆甾醇连续灌胃4周显著改善了APP/PS1小鼠的空间学习和记忆力,同时减少了皮质和海马体中的Aβ42含量,TMT定量蛋白组分析提示豆甾醇对小鼠的学习记忆能力、脑内异常蛋白形成、神经炎症反应等过程都有潜在调控作用,且脑内小胶质细胞介导炎症反应相关基因如SYT11、GRN、APP和CLU所表达的蛋白发生了显著变化。同时,豆甾醇摄入有效减少了APP/PS1小鼠血清、皮质和海马体中炎症因子TNFα和IL-1β的分泌,且能够抑制皮质和海马体中小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活,对小鼠脑内的NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体也具有潜在调控作用。（2）从血脑屏障透过性和肠道微生物两方面分别研究了豆甾醇对神经炎症直接和间接的作用途经。豆甾醇在C57BL/6J小鼠中的肠道吸收率和脑/血比率分别为1.5%和4.5%,在体外共培养血脑屏障模型中,50μM豆甾醇的吸收率为3.1%,Papp为9.67×10-7cm/s,属于较难吸收物质,随着豆甾醇的浓度增加,其外排率降低,而50mg/kg豆甾醇连续灌胃4周后,APP/PS1小鼠脑内的含量提高了0.98倍。与此同时,豆甾醇摄入改善了APP/PS1小鼠的肠道菌群多样性、菌群结构失调和肠道炎症,此外还降低了促炎菌Alloprevotella、Parasutterella和Desulfovibrio fairfieldensis的相对丰度,并提高了抗炎的罗伊氏乳杆菌的含量,这四种差异菌的相对丰富度与APP/PS1小鼠的系统性炎症、神经炎症、病理特征或认知功能具有显著的相关性。（3）利用AβO诱导的BV2细胞作为小胶质细胞炎症反应模型,研究了豆甾醇对小胶质细胞炎症反应的影响及调控机制。测定不同浓度AβO处理后BV2细胞的存活率和炎症因子分泌,将AβO的造模浓度确定为1μM。在该模型上,10和20μM的豆甾醇显著减少了AβO引起的促炎因子TNFα和IL-1β的分泌,同时增加了抗炎因子IL-10的分泌,此外,豆甾醇还能够减缓BV2细胞表面CD86受体的表达和细胞的激活,从而抑制AβO诱导的M1型极化。对炎症相关通路的研究则发现,20μM豆甾醇能够上调AMPK的磷酸化,从而抑制AβO引起的NF-κB通路和NLRP3炎症小体的激活,使促炎因子TNFα和IL-1β的分泌减少。综上所述,本课题首先对APPswe/PS1d E9模型小鼠进行了多方面的表征,揭示了豆甾醇摄入对AD小鼠认知能力、病理特征和神经炎症的积极影响。随后,从血脑屏障透过性和肠道微生物分别研究了豆甾醇对神经炎症直接和间接的作用途经。最后,利用AβO诱导的小胶质细胞炎症反应模型,明确了豆甾醇通过NF-κB通路和NLRP3炎症小体直接调控神经炎症的潜在机制。本论文的研究结果有助于加深植物甾醇对AD影响的科学认知,为膳食来源的植物甾醇摄入对脑部健康的影响提供科学证据,并为天然产物与神经退行性疾病方面的研究提供新的方向。