化学酶法一锅制备功能性聚合物及自组装与载药行为的研究

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本论文通过将多种合成方法联合应用于一锅技术中,成功制备了具有不同结构的聚合物,并详细的表征了这些聚合物的结构,考察了其在水溶液中的性能。对某些结构且性能优异的聚合物我们利用其制备了纳米胶束载药体系对其应用前景进行了探索。该研究不仅提供了一种新颖的、高效便捷的合成功能性聚合物的路径,推进了关于化学酶法应用的研究,同时也提供了多种结构特殊的具有潜在应用价值的功能性聚合物。通过一种双官能度引发剂异溴丁酸羟乙酯同时在同一反应体系中引发10-羟基癸酸的酶促自缩聚反应和甲基丙烯酸正丁酯的原子转移自由基聚合反应,“一锅”制备了两嵌段聚合物聚10-羟基癸酸嵌段聚甲基丙烯酸正丁酯(P(10-HD)-b-PBMA),随后我们表征了该嵌段聚合物的结构并考察了其结晶性能以及其在水溶液中的性质。通过使用丁炔醇引发10-羟基癸酸的酶促自缩聚反应,并将其修饰为大分子引发剂,我们成功制备了具有炔端和活泼卤素端的双官能度大分子引发剂。通过原子转移自由基聚合和点击化学相结合的“一锅法”成功制备了具有pH敏感响应的双亲性三嵌段聚合物聚乙二醇嵌段聚10-羟基癸酸嵌段聚4-乙烯基吡啶(PEG-b-P(10-HD)-b-P4VP),我们对该三嵌段聚合物的自组装行为进行了研究,结果表明该三嵌段聚合物能形成具有核壳冠的“洋葱”型三层结构的胶束,并且由于P4VP链段的pH响应性能,在低pH环境中,该链段由疏水性转变为亲水性使得三层结构消融为双层核壳结构。该聚合物的合成是我们对一锅法应用又一种新的尝试。有研究显示,聚组氨酸是一种具有pH响应的分子,由于其可以在较低的pH值环境中大量吸收质子氢,我们称其为质子海绵效应,该分子如果被用作为药物载体的组成之一可能会使载体分子具有更优秀的性能。我们通过甲基丙烯酸环氧丙酯的原子转移自由基聚合制备了其均聚物聚甲基丙烯酸环氧丙酯(PGMA),运用NaN3对其环氧基团进行开环反应制备了修饰有大量叠氮基团的聚(2-羟基-3叠氮甲基丙烯酸丙酯)(PHAZPMA),通过在其侧链接枝聚乙二醇(PEG)我们改善了该聚合物的水溶性和生物相容性,成功制备了双亲性接枝聚合物PHAZPMA-g-PEG,最后对该接枝聚合物进行了组氨酸(His)的修饰并用其胶束包覆抗癌药物阿霉素(DOX),制备了聚合物缓释体系PHAZPMA-g-PEG(His)@DOX。通过对该载药体系的释药行为的研究,我们发现该聚合物载药体系可以起到良好的缓释作用,同时低pH值和高温环境能够加快药物的释放并增加累积释药量。上述研究结果显示组氨酸的接枝率对其载药体系性能的表现有一定影响,因此为了提高组氨酸的修饰率,我们设计并合成了空间结构更舒展的H型嵌段聚合物(PHEMA(His))2-b-PEG-b-(PHEMA(His))2。结果显示,该聚合物的特殊空间结构可以有效的降低组氨酸分子的空阻对接枝率的抑制作用,与线性结构的PHAZPMA-g-PEG(His)相比,该H型嵌段聚合物的组氨酸修饰率得到了大幅提升。通过用该聚合物胶束包覆DOX,并研究其载药体系在不同pH和温度环境下的释药行为,我们得到了比PHAZPMA-g-PEG(His)@DOX缓释体系更好的缓释效果和pH敏感响应,该结论证明了此载药体系在实际应用中的前景。本文不仅研究了多种可以更简单高效合成功能性聚合物的方法,同时也对合成的聚合物的潜在应用价值进行了初步的探索,我们期待其在生物医学等领域发挥更多的作用。
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