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众所周知,体内氧化还原平衡是维持生命持续的根本,一旦失衡,细胞的损伤、凋亡不可避免。几十年来,人们一直关注氧化胁迫对人体的损伤,并基于此开展了众多氧化胁迫诱导肿瘤细胞凋亡的研究。然而,越来越多的事实证明,氧化应激可以杀死肿瘤细胞,但同时对正常细胞及组织会造成不可避免的损伤,这是目前癌症治疗难以克服的瓶颈问题。实际上,还原胁迫作为氧化还原平衡的另一种失衡方式,同样具有诱导肿瘤细胞死亡的特点。肿瘤细胞本身已处于弱的还原环境中(肿瘤细胞内谷胱甘肽GSH及NAD(P)H含量比正常细胞内高),如果能通过还原型药物进一步加强肿瘤细胞内还原胁迫的程度,从而导致肿瘤细胞死亡,同时对正常组织无损伤,必将为肿瘤治疗的新药开发提供新的途径。维生素C(AA)是人体生长必需的营养素,对人的生理健康起着重要的作用。AA作为还原性分子能够清除生物体内的活性氧避免细胞氧化损伤,并且具有提升人体免疫力、防癌抗癌的作用。由于AA的跨膜效率低,直接影响了AA在肿瘤细胞内的作用研究。如何利用纳米载体将还原性小分子药物AA递送至细胞内,研究其抗肿瘤作用机制,将是一项具有重要理论及实际意义的研究工作。为了提高AA进入肿瘤细胞的效率,我们合成了两种pH调控的纳米药物载体,在肿瘤细胞乏氧微环境下可控地释放维生素C,打破氧化还原平衡,诱导肿瘤细胞凋亡且不损伤正常细胞。本文主要开展了两方面的研究工作:1、在本章中,我们首先制备了以碲化镉量子点(CdTe QDs)作为核,介孔二氧化硅(MSN)作为外壳的核/壳结构纳米颗粒(CdTe@MSN),并用聚(2-乙烯基吡啶)-聚乙二醇-叶酸(PPF)修饰提高纳米载体对肿瘤细胞的靶向能力,开发出一种可逆pH控制释放的纳米药物载体(CTMP),向肿瘤细胞递送还原型维生素C。实验结果显示:在乏氧环境下AA引起肝癌细胞(HepG2)内NAD(P)H累积,通过还原胁迫诱导HepG2细胞凋亡,抑制小鼠体内的肿瘤生长,同时降低了对正常组织的损伤。该研究为寻找新的抗癌药物和肿瘤治疗新方法提供了途径。2、为了研究还原型/氧化型维生素C(AA/DHA)抗肿瘤过程的差异性,在本章中我们合成了自身具有荧光的荧光硅纳米颗粒(SiNPs),在表面修饰聚合物PPF制备了pH敏感的纳米载药体系(SiNP@PPF),并分别负载了相似药量的AA和DHA。在一组平行实验里,随着纳米载药在肿瘤细胞内释放AA和DHA的量不断增加,细胞内H2O2、NAD(P)H浓度发生了不同的变化。实验结果显示:在乏氧环境下,肿瘤细胞内随AA的释放,H2O2水平下降,NAD(P)H水平上升;而随DHA的释放,H2O2含量明显增加,NAD(P)H水平变化不明显;且6小时后,均可观察到肿瘤细胞凋亡现象。为了进一步验证AA和DHA均可导致细胞凋亡发生,相同剂量的SiNP@PPF-AA和SiNP@PPF-DHA分别孵育HepG2细胞,药物释放过程中我们检测了Caspase-3的水平变化。实验结果清晰显示:该过程中Caspase-3的水平上升,两组均出现细胞凋亡的信号。总之,还原型和氧化型的维生素C都可以诱导肿瘤细胞凋亡,但诱导凋亡的分子机制明显不同。还原型维生素C诱发细胞内NAD(P)H累积,导致了还原胁迫;而氧化型维生素C明显引发了H2O2的累积,导致了氧化胁迫。