替米考星-γ-环糊精包合物的制备及在猪体内的药动学研究

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本研究选用γ-环糊精为载体,运用水溶液搅拌法制备替米考星包合物制剂;以包合物收得率和包合率为评价指标,考察了物料比、搅拌时间、搅拌温度和搅拌转速对包合物收得率和包合率的影响,用统计学方法筛选出最佳包合条件;采用不同的方法验证包合物;通过对替米考星包合物的稳定性考察及其在健康猪体内的药动学研究,为替米考星兽用新制剂的研究提供方法依据。包合物的最佳制备方法是:替米考星和γ-环糊精的摩尔比为1:4,包合温度为50℃,包合时间为30 h,搅拌速度为400 r/min。X-射线衍射法中,包合物图谱显示γ-环糊精的特征峰消失,与替米考星和γ-环糊精单品的图谱不同,说明γ-环糊精包合替米考星形成新物相;红外光谱中,包合物图谱中替米考星特征峰的峰形、峰位和强度发生了明显的变化,说明替米考星和γ-环糊精发生了相互作用力,形成了替米考星包合物;DSC图谱中,包合物在34.9℃~69.3℃有一个明显的热效应,86.4℃达到最大,γ-环糊精的特征吸热峰消失,证明替米考星和γ-环糊精相互作用,发生包合行为,形成了新物相;扫描电镜图谱中显示,替米考星包合物呈现不规则的碎片状,不同于单个样品以及二者物理混合物的形态,证明替米考星包合物是一种新的物相;从相溶解度曲线图谱中,可以看出,γ-环糊精对替米考星有明显的增溶作用。溶解度实验得到包合物溶解度比原药提高了约31倍,在水中易溶。稳定性试验的结果表明,替米考星包合物对高温、强光照和高湿度有较好的耐受性。本研究采用高效液相色谱法,将乙腈、水、四氢呋喃和磷酸二丁胺按一定比例配制成流动相,在一定的检测条件下,得到的标准工作曲线,线性关系良好;血浆中替米考星的回收率为83.23±5.59%~108.29±2.19%,日内变异系数为2.02%~8.45%,日间变异系数为1.39%~6.20%;方法专属性结果显示,样品出峰时间快,峰形分明,强度不受杂峰干扰;血浆样品处理过程简单;说明该方法简单、可靠、精密度高,可以准确测量血浆中替米考星的含量,能够用于其在猪体内的药动学研究。本研究选用10只健康仔猪,仔猪体重均匀,然后被随机分为两组,每头仔猪以30 mg/kg单剂量灌服替米考星及其包合物,在设定好的时间点,分别取样。检测结果显示,替米考星和包合物在健康猪体内的血药浓度-时间关系符合一级吸收二室模型。替米考星和包合物在健康猪体内的药动学参数分别为:Tmax为2.4 h和2.4 h;Cmax为1.58μg/m L和2.46μg/m L;AUC为36.28μg·h/m L和42.62μg·h/m L;t1/2β为50.22 h和53.11 h;CL为0.81 L/kg/h和0.52L/kg/h。替米考星和包合物药动学参数作比较,包合物组的药峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、消除半衰期(t1/2β)、药时曲线下面积(AUC)和清除率(CL)分别是替米考星组的1.56倍、1倍、1.06倍、1.17倍和0.64倍。替米考星与包合物在健康猪体内消除缓慢;两者相比,包合物相对生物利用度高。
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