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研究目的:
1.探讨中国胃肠间质瘤(GIST)患者KIT和PDGFRA基因突变的特点和规律,分析其临床意义。
2.分别评价靶向药物伊马替尼和舒尼替尼治疗中国胃肠间质瘤患者的有效性和安全性,并进一步探讨靶向药物联合外科手术治疗晚期胃肠间质瘤的临床疗效和预后因素。
研究方法:
1.对136例GIST患者肿瘤组织进行DNA抽提、PCR扩增和直接测序,检测KIT基因外显子9、11、13、17和PDGFRA基因12、18外显子突变；并对8例取得伊马替尼耐药瘤组织的患者进行二次检测。
2.回顾分析我院接受伊马替尼治疗的GIST患者154例,其中进展期患者96例,完全切除术后辅助治疗54例。记录和统计所有患者服药后的不良反应。并对完成基因突变检测的73例进展期GIST患者伊马替尼治疗疗效进行评价,并分析影响治疗疗效的相关因素。
3.回顾分析我院接受舒尼替尼治疗的晚期GIST患者临床病理资料。舒尼替尼口服,每天一次。患者按照50mg/天,连续用药4周,停药2周(4/2方案)和37.5mg/天持续给药方案治疗。记录患者不良反应并评价疗效。
4.回顾分析我院接受靶向药物治疗后进行手术治疗的局限晚期和复发转移性GIST患者临床病理资料,评价手术的安全性和影响手术预后的相关因素。
研究结果:
1.在136例患者中,KIT突变111例(81.6％)。其中外显子11突变95例(69.8％),外显子9突变16例(11.8％),没有检测到PDGFRA突变的病例。KIT和PDGFRA野生型25例(18.4％)。KIT外显子11突变最常见为5'缺失突变,共60例(60/95,63.2％),其次为点突变21例(21/95,22.1％)；KIT外显子9突变均为插入串联重复,其中14例(14/16,87.5％)为常见的密码子502和503重复,而另外2例为罕见的密码子501和502重复。不同性别、年龄以及晚期GIST患者和潜在恶性的GIST患者间突变情况差异无统计学意义(P>0.05)；而不同部位GIST的KIT外显子11突变发生率差异有统计学意义(P=0.002)。伊马替尼耐药GIST的检测中发现1例继发的KIT外显子17点突变(Asp820Val+Tyr823Asp)。
2.符合条件接受过至少一次伊马替尼治疗的胃肠间质瘤病人共154例,其中,男97例,女57例,服用伊马替尼时年龄22～78岁,中位年龄50岁。伊马替尼400mg/天的剂量下,绝大多数患者耐受良好。最常见的不良反应分别为水肿(75.3％)、消化道反应(37.7％)和贫血(22.7％)。绝大多数患者不良反应为1～2级。3级或以上不良反应发生率15.6％(24/154)。73例进展期患者接受伊马替尼治疗中位时间20月。其中完全缓解(CR)O例,部分缓解(PR)53例(72.6％),疾病稳定(SD)15例(20.5％),原发耐药疾病进展者5例(6.8％)。中位无进展生存期(PFS)45.0月(95％CI:24.3～65.7月),患者1、3、5年无进展生存率分别为86％,61％和34％。原发和继发耐药患者21例,KIT外显子9突变患者发生耐药进展的比例显著高于外显子11突变和野生型的患者(P<0.001)。KIT外显子11突变患者PFS显著优于KIT外显子9突变的患者(P<0.001),并以外显子11点突变预后最好。
3.符合条件至少服用舒尼替尼超过8周,伊马替尼不耐受或进展的晚期GIST患者共18例。男性12例,女性6例,年龄24～71岁,中位年龄55岁。中位无进展生存期44.0周(95％6CI:22.7～65.3周)。部分缓解1例(5.6％),疾病稳定11例(61.1％),疾病进展4例(27.8％),1例不能评价。不良反应最常见为手足综合征和白细胞减少(均为55.6％),其中发生3级或以上不良反应者7例(38.9％)。
4.共24例晚期GIST患者在靶向治疗后接受手术,其中局限晚期患者6例,复发和/或转移患者18例。术前药物治疗反应分别为疾病控制13例(54.2％),局限性进展4例(16.6％),全面性进展7例(29.2％)。手术相关并发症发生率12.5％。疾病控制、局限性进展和全面性进展患者术后2年PFS分别为89％、24％和0％(P<0.001),术后2年OS分别为100％、100％和27％(P<0.001)。多因素回归分析显示,只有术前酪氨酸激酶抑制剂(TK1)的治疗反应是术后无进展生存的独立影响因素(P=0.005)。
结论:
1.KIT基因突变在中国GIST患者中常见,不同部位间KIT外显子11突变存在差异。KIT继发性突变发生于伊马替尼耐药的患者。
2.中国GIST患者对伊马替尼400mg/天的治疗剂量耐受良好,对进展期GIST疗效肯定。KIT外显子9突变患者发生耐药进展的比例显著高于外显子11突变和野生型的患者,是伊马替尼治疗疗效的不良影响因素。
3.舒尼替尼可有效治疗伊马替尼耐药或不能耐受的晚期胃肠间质瘤,中国患者基本可耐受37.5mg/天的持续给药方案。不良反应可通过减量、间断停药或对症治疗处理。
4.靶向药物联合手术治疗晚期GIST安全有效,且TKI治疗有效的患者接受手术治疗生存获益最显著；只有术前TKI治疗反应是术后无进展生存的独立影响因素。