【摘 要】
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肿瘤是由肿瘤细胞和肿瘤微环境构成的有机体。恶性肿瘤是少数现代医学仍然无法攻克的疾病之一。传统治疗方式(如化疗、光动力治疗、热疗等)作为肿瘤治疗领域的中流砥柱,主要
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肿瘤是由肿瘤细胞和肿瘤微环境构成的有机体。恶性肿瘤是少数现代医学仍然无法攻克的疾病之一。传统治疗方式(如化疗、光动力治疗、热疗等)作为肿瘤治疗领域的中流砥柱,主要通过“外力”造成对肿瘤细胞的杀伤达到肿瘤治疗目的。而通过内源性调节肿瘤微环境状态增强抗肿瘤作用,抑制肿瘤转移与复发的研究,如肿瘤免疫疗法等也一直是众多学者的关注热点;但是肿瘤微环境的异质性极大地限制相关调节方式的普遍利用。随着对肿瘤微环境研究的不断深入以及纳米技术的快速发展,肿瘤微环境调节的联合治疗模式逐渐兴起并引起了广泛关注。故而,如何更加高效利用肿瘤微环境,发展更为简洁、有效、安全的肿瘤微环境调节联合治疗模式将具有深远意义。与传统的纳米材料相比较,金属有机框架复合材料由于具有大的比表面积、多孔性和易于修饰的结构引起了广泛的关注,已经在气体选择性吸附与催化等方面进行了大量的基础研究,近年来发现其在生物医学领域有着广阔的应用前景,例如:其具有适于包封药物的大孔径特征,体现出了较高的装载率;金属与配体间相对不稳定的配位键使其具有生物可降解性;并且运用一些技术可以对其进行修饰使其携带多种功能性基团等性能。因此,依托纳米技术发展,调控肿瘤微环境中的乳酸含量及活性氧物种(ROS)水平可能成为一种新的肿瘤治疗策略,亟待深入讨论。针对此背景,本项目提出构建靶向肿瘤微环境中乳酸的,以多级介孔MOF-ZIF-8为载体的,负载乳酸氧化酶(LOD)和四氧化三铁(Fe304)的LFZ复合纳米催化体系,并在细胞和动物水平探究了其对肿瘤的抑制作用。研究内容:1.首先通过原位共沉淀的方法在ZIF-8纳米颗粒中负载金(Au NPs)纳米颗粒四氧化三铁(Fe304)纳米粒子,然后通过选择性刻蚀的方法去除金纳米颗粒得到负载四氧化三铁(Fe3O4)纳米粒子的介孔ZIF-8纳米粒子(FZ NCs)。利用FZ NCs的介孔可以成功实现对乳酸氧化酶(LOD)的负载,此时我们便成功构筑了可以靶向肿瘤微环境乳酸的复合纳米催化体系(LFZ NCs)。LFZ NCs可以消耗乳酸并产生过氧化氢,在肿瘤弱酸性环境下,四氧化三铁(Fe3O4)纳米粒子可以发挥类过氧化氢酶的作用催化过氧化氢产生活性氧物质,从而实现肿瘤微环境乳酸调节以及ROS杀伤的协同作用。2.在细胞和动物水平探究复合纳米材料是否具有乳酸响应的肿瘤细胞杀伤效果。首先通过MTT实验,细胞凋亡实验探究了材料诱导肿瘤细胞凋亡的能力,然后评价了材料诱导细胞产生ROS的能力,探究了材料与细胞的作用机理。最后在动物水平上评价了材料抗肿瘤效果,并通过组织染色探究了材料的生物安全性以及抑制肿瘤生长的相关机制。
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