在过去的数十年中,世界患糖尿病的病人数目急剧增长,它已经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后严重威胁人类健康的第三大疾病。在我国,糖尿病的发病率快速增长,并将在未来的十年内达到高峰。由于糖尿病的治疗费用比较高昂,它已经给家庭和社会带来了沉重的负担。 本文简要介绍了当前治疗Ⅱ型糖尿病的主要口服药物如磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和非磺脲促分泌剂等。 米格列奈是非磺脲类胰岛素促分泌药物,是苯丙氨酸的衍生物,同瑞格列奈、那格列奈以及其他磺脲类药物相比,它具有起效快、药效强、作用时间短、给药灵活和安全性高等优点。 米格列奈的合成方法大致可分为不对称合成法和化学拆分法。其中不对称合成法收率比较高,但是受专利保护,而化学拆分法收率比较低。在参考大量文献的基础上,我们设计了一条新的合成路线,和其它合成路线相比较本路线具有操作简单、原料易得、收率较高等优点。 具体制备工艺为:首先以L-苯丙氨酸为原料采用重氮化方法得到(S)-2-氯-3-苯基丙酸,再经酯化得到(S)-2-氯-3-苯基丙酸乙酯后在乙醇钠催化作用下和丙二酸二乙酯缩合,发生SN2反应,得到相应的三乙酯,然后经水解和脱羧,得到(S)-苄基丁二酸;在实验中乙醇钠要和丙二酸二乙酯充分反应,避免生成肉桂酸乙酯;该过程操作简单,原料便宜,产率较高,总收率可达到26.8%。所得到的(S)-苄基丁二酸经熔点、核磁、红外和旋光度分析证明与预期结构相符。其次,以冰醋酸为溶剂,醋酸酐为脱水剂,将(S)-苄基丁二酸脱水得到(S)-苄基丁二酸酐,然后以二氯甲烷为溶剂,在低温下与顺式-全氢异吲哚缩合,得到2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸,经浓缩后直接与氢氧化钠反应,再和氯化钙反应,即得到最终产品米格列奈。该过程操作简便,产率可达30.3%。所得最终产品经熔点、核磁、红外、元素分析、质谱和旋光度分析,证明与预期结构相符。 顺式-全氢异吲哚是以顺式-六氢邻苯二甲酰亚胺为原料,氢化铝锂为还原剂,四氢呋喃为溶剂制备得到,收率达到40.8%。