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目的：通过检测聚集素基因(Clusterin gene, CLU)单核苷酸多态位点(SNPs),探讨其与中国北方汉族人群晚发型阿尔茨海默病(late onset Alzheimer’s disease, LOAD)的相互关系。方法：1、应用聚合酶链式反应-连接酶检测反应技术(iMLDRTM多重SNP分型技术,PCR-LDR)方法,我们对随机选取的50例LOAD患者及年龄和性别相匹配的50例健康老年人进行全面的CLU基因测序,并筛选CLU基因启动子、全部外显子及包括剪切位点的侧翼区等全部功能性区域的功能性单核苷酸多态性位点(SNPs)。根据这100个样本的所有基因型数据,通过Haploview4.2软件作图分析,并根据最小等位基因不小于0.05(MAF≥0.05)和r2>0.82的原则和标准进一步筛选出功能性的SNP位点。2、应用大样本病例对照的研究方法,我们共入选LOAD患者796例,同期年龄和性别完全匹配的对照组796例。多态性基因分型分析采用聚合酶链式反应-连接酶检测反应(PCR-LDR)技术,检测筛选的部分CLU基因多态性位点的基因型、等位基因多态性的分布,应用聚合酶链式反应-连接酶检测反应技术(PCR-LDR)检测APOE的基因型并分型。SNPs的等位基因和基因型频率分布在病例组和对照组的比较采用卡方检验。进一步结合研究人群的APOE分型,计算比值比(OR)和95%可信区间,进行多因素logistic回归分析来校正性别、年龄和APOE 04基因型,以确立与AD发病显著关联的独立遗传风险因子。结果：1、经过聚合酶链式反应-连接酶检测反应技术(PCR-LDR)测序方法,在小样本中,初步得到18个功能性的SNP位点,其中11个为SNP数据库中已知的SNP,另外7个是新发现的、极低频的多态位点。根据以上的标准和原则进一步筛选出11个功能性SNP位点：rs881146, rs7012010, rs17466684, rs17057441, rs2279591, rs9331949, rs9331942, rs3087554, rs3216167, rs7982, rs1532278。2、如预期所料,对两组受试者进行APOE基因分型后,APOE口4等位基因携带者中患晚发型阿尔茨海默病的风险较APOE □4的非携带者显著增高(OR=1.854,95% CI=1.443-2.382,P<0.001)。3、在全部样本中,通过对筛选出的11个功能性SNP位点的基因检测,我们发现两组间只有位于3’非翻译区域的rs9331949多态性位点的等位基因和基因型有显著性差异(等位基因,P=0.003；基因型,P=0.006),其中最小等位基因C在LOAD中的发生率明显的高于对照组(OR=1.286,95%CI=1.088-1.519,P<0.001)。进一步按照是否携带APOE 04等位基因进行分组后,rs9331949的最小等位基因C在APOE □4等位基因携带者中的发病风险(OR=1.625；95%CI=1.087-2.430)仍然明显高于APOE□4非携带(OR=1.232；95%CI-1.023-1.484)。多因素Logistic回归分析显示,在平衡了“性别”、“年龄”、“APOE□4基因型”等因素后,携带rs9331949最小等位基因C能明显增加LOAD发病风险。而且不论在叠加模型、显性模型还是在隐性模型中,在阿尔茨海默病患者组和对照组中均存在明显的差异性：叠加模型P值=0.004,比值比(OR)=1.274；显性模型P=0.039,OR=1.239；隐性模型P=0.002,OR1.975。rs9331949多态性位点的最小等位基因C在三种遗传模型中均能够增加阿尔茨海默病的危险性。此外,多态性位点单倍体型分析中发现CG-Hap2、TG-Hap3、CA-Hap4单倍体型与LOAD相关联,其中Hap2、Hap4为危险性单倍体型,而Hap3为保护性单倍体型。结论：本实验结果表明,在中国北方汉族人群中,ApoE基因多态性与LOAD易感性有关,APOE□4等位基因携带者患晚发型阿尔茨海默病的风险明显升高。在中国北方汉族人群中,CLU基因的单核苷酸多态性位点与晚发型阿尔茨海默病的易感性有关；位于CLU基因的3’非翻译区的单核苷酸多态性位点rs9331949的等位基因C可明显增加阿尔茨海默病的发生风险。