恶性淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织恶性肿瘤，是造血系统常见恶性疾病之一，分为霍奇金及非霍奇金淋巴瘤两大类。大部分淋巴瘤在给予有效的治疗手段后可以得到最大程度的缓解，近年众多新药及靶向治疗的出现使淋巴瘤治愈率有所提高，但仍有30-40％的患者会复发。复发难治性淋巴瘤对化疗药物出现耐药且疗效降低，复发难治性淋巴瘤在经历多次复发后，使用挽救治疗可有一定的疗效，有效率多为30％-60％，但只有10％的患者获得长期生存，临床治疗仍需新的药物及新的方案来改善复发难治淋巴瘤的治疗效果。由于老药三氧化二砷在急性早幼粒白血病(APL)的突出疗效，引起国内外学者的广泛关注。随着对As2O3的重新认识，不少学者逐渐将目光投向As2O3治疗复发难治性淋巴瘤方面的研究，并且取得了一定成绩。体外研究显示As2O3单药或联合其他药物均可以抑制多种恶性淋巴瘤细胞株的增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。其抗瘤机制为抑制细胞增殖，诱导凋亡和促进细胞分化。临床研究显示单药As2O3治疗复发难治性恶性淋巴瘤有效率约在21.4％-50％之间，不良反应较轻。但这些研究基本上是小范围个案报道，无相关随机对照研究报道。本研究分为三个部分：　　 第一章：注射用三氧化二砷在中国肿瘤患者体内的药代动力学研究。　　 目的：研究注射用三氧化二砷(AS2O3)在中国肿瘤患者体内的药代动力学情况，为Ⅱ期临床试验设计提供合理给药方案，以及为临床上安全有效用药提供理论依据。　　 方法：符合入排标准的恶性肿瘤患者，按照改良Fibonacci法爬坡依次进入AS2O30.06mg/kg/d，0.12mg/kg/d，0.2mg/kg/d，0.3mg/kg/d，0.42mg/kg/d五个给药剂量组，每位患者连续给药7天。对每个剂量组的患者分别按时段采血(dl治疗前，给药中1h，给药结束即刻0h，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，16h，24h；d2-6的给药结束即刻0h以及d7治疗前，给药中1h，给药结束后即刻0h，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，16h，24h)，-80℃保存。应用电感耦合等离子体质谱仪(HPLC-ICP-MS)检测三价砷(ASⅢ)、五价砷(ASV)、一甲基砷酸(MMAS)和二甲基砷酸(DMAS)的血药浓度。实验时将把提取液(甲醇70∶乙腈30)加入400 uL血浆，这种提取方法的回收率在98％以上。把待测标本吹干后加入流动相(硫酸铵1.1503g+醋酸铵0.7708g+蒸馏水1000ml)复溶。按浓度从低至高分别为2-500ng/ml做标准曲线线性分析。最后用EXCEL模型计算药代动力学参数，研究AS2O3在中国肿瘤患者中的药物动力及药物代谢情况。　　 结果：中山大学肿瘤防治中心Ⅰ期临床试验室，中山大学肿瘤医院内科从2009年10月至2010年4月共入组14例晚期或复发难治恶性肿瘤患者。14例患者中男性8例，女性6例，中位年龄49岁(21-66)。研究发现三价砷(ASⅢ)在人体内代谢呈二室模型特征；达峰时间(Tmx)为给药结束即刻，峰浓度(Cmax)随给药剂量增加而升高，在体内呈典型的吸收、分布和消除相；ASⅢ的生物半衰期较短，给药16-24h基本从体内消除。ASⅤ在血中呈较低浓度稳态。甲基代谢产物在出现时间延迟，DMAS和MMAS随给药时间和频次的增加血药浓度升高，反映代谢产物在血中有蓄积。重复给药后血中的无机砷能够达到稳态。各给药剂量级的主要药代动力学参数详见本文3.2-3.3。　　 结论：ASⅢ给药结束即刻血药浓度达峰，Tmax为给药2h。经过4-5个半衰期后ASⅢ大部分从体内消除，ASⅢ不会在体内蓄积。AS2O3为短效药。⑵多次重复给药后DMAs和MMAs在血液中存在蓄积现象等。随给药时间增加甲基化砷的浓度也增加，但MMAs没有DMAs显著。⑶ASⅢ在人体内代谢呈二室模型特征。⑷ASⅤ的血药浓度较低，在整个给药过程中血药浓度稳定。与AS2O3给药剂量不呈正相关关系。⑸尿中ASⅢ，ASⅤ，DMAs和MMAs均可见。随给药时间增加尿总砷浓度升高。给药0-4h以ASⅢ和ASⅤ排泄为主。给药4-12h则以DMAs和MMAs排泄为主，ASⅢ仍通过尿液继续排泄。尿液中的ASⅤ浓度比较稳定，无明显波动。给药24h后尿液仍以ASⅢ，DMAs和MMAs排泄为主。⑹本研究认为肾脏为AS2O3甲基化代谢产物的主要排泄途径。　　 第二章：注射用三氧化二砷治疗中国肿瘤患者的临床耐受性研究⑼　　 目的：研究注射用三氧化二砷(AS2O3)对中国肿瘤患者的临床耐受性和安全性研究。为后续Ⅱ、Ⅲ期临床研究提供依据。初步观察三氧化二砷治疗恶性肿瘤患者尤其是复发难治淋巴瘤中的疗效。　　 方法：本研究经中山大学肿瘤防治中心伦理委员会审议通过，于2009年9月开始至2010年4月结束。患者在治疗前签署知情同意书。注射用三氧化二砷由嘉通制药公司提供。符合入组标准的患者依照Fibonacci法每组入1-6人，按顺序分别进入0.06mg/kg/d，0.12mg/kg/d，0.2mg/kg/d，0.3mg/kg/d，0.42mg/kg/d五个剂量组按患者实际体重计算亚砷酸的剂量，当日剂量加入5％葡萄糖溶液至250ml，静脉恒定滴注2h，每例病人只接受一个剂量组的治疗，连续给药7天。考察注射用三氧化二砷的安全性及患者的耐受性。　　 结果：入组的14例患者均诊断为晚期或复发难治恶性肿瘤，包括8例复发难治性淋巴瘤，4例头颈癌，1例纤维肉瘤，1例乳腺癌。其中男性8例，女性6例。中位年龄49(21-66)岁。ECOG评分0-1分。0.06mg/kg/d组1例，0.12mg/kg/d组1例，0.2mg/kg/d组3例，0.3mg/kg/d组3例，0.42mg/kg/d组6例。14例患者共给药97次。14例患者均可评价不良反应，无严重不良事件发生。在0.42 mg/kg组有21.4％(3/14)的患者发生剂量限制性毒性(DLT)，1例为剂量限制性咳嗽，另外2例患者同时有剂量限制性转氨酶升高和QTc间期延长。非剂量限制性毒性包括恶心/呕吐，白细胞减少，贫血，呼吸团难，电解质紊乱，心动过速，头痛，肌肉酸痛，水钠潴留，低白蛋白血症。最常见的不良反应为QTc间期延长，骨髓抑制和胃肠道反应。大部分的不良反应可以耐受，并且在去除诱因后可逆。在0.42 mg/kg组发生3度不良反应的发生率明显增加，该剂量组有3/6例患者发生DLT，所以0.03mg/kg/d为该药的最大安全剂量(MTD)。在这14例患者中未进行客观疗效评价。　　 结论：⑴在本试验用药剂量范围内，注射用三氧化二砷治疗中国肿瘤患者耐受性良好，无严重不良反应发生。无非预期不良反应发生。⑵不良反应类型与文献报道相似，发生率均比文献报道稍高。考虑主要原因可能为本研究有两个剂量组给药剂量较大。⑶注射用三氧化二砷在人体的MTD为0.03mg/kg/d，可推荐以此剂量作为Ⅱ期临床研究使用。⑷注射用三氧化二砷最常见的不良反应为QTc间期延长，骨髓抑制和胃肠道反应。⑸本研究中注射用三氧化二砷的剂量限制性毒性为Ⅲ度QTc间期延长、转氨酶升高和咳嗽咳痰。　　 第三章：注射用三氧化二砷联合口服维生素C治疗复发难治性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究。　　 目的：为了评价三氧化二砷(AS2O3)治疗复发难治性淋巴瘤的疗效及不良反应情况，我们发起这项单中心非随机对照AS2O3联合治疗口服维生素C(AA)治疗复发难治性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究。　　 材料和方法：本Ⅱ期临床试验计划入组50例复发难治性淋巴瘤。入组患者的标准为二线治疗失败的复发难治性淋巴瘤，包括各种亚型的非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。ECOG评分0-2分，预期生存＞3个月。主要观察终点为客观疗效。予0.3mg/kg/d，将AS2O3加入静脉输注泵持续灌注120h，维生素C口服900mg/天。患者在门诊接受治疗，每周连续给药5天休息2天。连续给药4周后休息2周，6周为1个疗程。用药一个疗程后评价疗效，无效停止给药，有效则继续用药直至患者获得最佳疗效。　　 结果：截止至2010年5月有16例患者入组，8例可评价疗效，其余患者仍在治疗中。入组患者均为复发难治性淋巴瘤。弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)3例，套细胞性淋巴瘤(MCL)3例，霍奇金淋巴瘤(HD)3例，NK/T细胞性淋巴瘤2例，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)2例，外周T细胞性淋巴瘤(PTCL)2例，滤泡性淋巴瘤(FL)1例。25％(2/8)的患者PR，62.5％(5/8)的患者SD，12.5％(1/8)的患者PD。主要不良反应为骨髓抑制，水肿，贫血，转氨酶升高和心肌劳损。不良反应多数为Ⅰ-Ⅱ度反应，可以耐受。没有Ⅲ-Ⅳ度不良反应发生。　　 结论：⑴三氧化二砷联合维生素C治疗复发难治性淋巴瘤的疗效约为25％，与文献报道基本相似，但相比其他救援方案的药物未见明显优势。⑵由于采用静脉输注泵持续静脉给药使患者可以在门诊治疗，较常规给药方式便捷。⑶三氧化二砷联合维生素C治疗的不良反应可以耐受，胃肠道毒性明显减少。详细报告需待研究完成及长期随访后做进一步完善。⑷持续静脉灌注的给药方式毒性低可耐受，其便携性患者可在门诊，家中接受治疗。⑸三氧化二砷持续静脉灌注的给药明显降低胃肠道反应。⑹每日口服维生素C900mg未见明显胃部不适。