妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy,ICP)也称产科胆汁淤积症，以瘙痒和黄疸为主要临床症状，伴血生化异常，如血清胆汁酸升高，肝酶升高等。ICP由Ahlfeld在1883年首先报道，原先认为是一种良性过程，分娩后症状逐渐好转，血生化渐渐恢复；但随着对ICP的认识，发现ICP是一种产科病理状态，对母儿有许多危害。 ICP对孕妇的主要危害为：因瘙痒而影响睡眠，严重者被迫终止妊娠；因胆汁酸排泄不畅，影响肠道脂肪的吸收，同时影响脂溶性维生素K吸收而致产后出血等。对围产儿的危害主要有：自发性及医源性早产，早产率可高达44％；胎儿窘迫率22％，不可预测的胎死宫内，新生儿窒息和死亡等。1985年国内上海资料报道高达6.67％，1988年国外文献报道围产儿死亡率3.5％，是影响产科质量的主要原因之一，1991年有文献报道ICP患者由于治疗不彻底发生妊娠期急性脂肪肝而死亡。应引起足够的重视。 ICP的发生率根据不同地区、国家、诊断标准和认识水平的不同有较大的差异。如美国的ICP发生率＜1％，而智利＞12％。中国属ICP高发生率国家，存在地区差异，上海报道4.4％，四川报道8.3％。ICP的发病原因和发病机制不清楚，一般认为是多因素，多环节引起的代谢紊乱，如遗传易感个体，气候环境影响，过多甾体激素的暴露，妊娠激素及细胞因子的过度刺激等共同作用的结果。ICP肝脏病理改变主要是无炎症性的肝小叶周围细胞微空泡改变，毛细胆管腔狭窄，胆汁淤积，严重者可见胆栓形成。 目前，ICP尚无特殊的治疗方法，多采用内科学的胆汁淤积症治疗措施，即利胆护肝方案，对症处理，由于妊娠期的特殊性，一些药物对胎儿有副作用，可用的药物局限且疗效不肯定。临床上用消胆胺，苯巴比妥，激素等用于减轻妊娠瘙痒；用S-腺苷甲硫氨酸(S-adenyl-methionine，SAMe)，熊脱氧胆酸护肝利胆。SAMe是甲基供体，治疗ICP作用浙江大学博士论文缓慢，2一3周起效，但Ribaita[sl用随机、双盲对照研究发现sAMe对治疗IcP无效。熊脱氧胆酸(urso一deoxy一chofic acid，UocA)是人体内一种内源性胆汁酸，内科用于治疗胆汁淤积症，减少胆汁的肝肠循环，而对ICP患者的治疗，作用缓慢，需加多天起效，尤其对重症患者往往在治疗过程中胎儿发生意外l，l。sAMe，uDcA两种药物的安全性尚处于争论阶段，动物实验表明对胎儿的毒性作用不能完全排除，在一些西方国家还没有批准用于妊娠期妇女1101。 对于重症者，只得提早终止妊娠，以降低围产儿死亡率[3l;但对孕周过份小而病情严重的患者，无法以终止妊娠解决问题，这是对产科医师的严峻挑战。因此，ICP的治疗学研究是当务之急，急需探索出一种疗效确定，对母儿安全的治疗方案。 在临床工作中，我们发现ICP患者的血液处于高凝状态。在对ICP的对症护肝治疗的过程中，加用小剂量肝素以预防血栓形成及改善微循环后，意外地发现，血生化指标恢复比不用肝素者迅速且获得满意的临床试验疗效。通过全面的资料查新，目前，国内外尚未见有关用肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的文献报道。本研究通过临床前期的回顾性资料分析:前瞻性随机对照试验;动物及实验研究等三方面的研究，旨在探讨以下几个问题: 1 .ICP的高凝状态与胎盘病理 2.肝素治疗ICP的疗效 3.ICP的肝脏病变及肝素的保护作用 4.胎盘肝素酶的表达及意义 第一部分近3年妊娠期肝内胆汁淤积症的临床资料分析1.研究对象:对1999年7月1日一2002年6月30日住院的ICP共1291例进行分析。ICP的诊断标准:(l)妊娠期出现的痰痒，排除皮肤科疾病及过敏性疾病:(2)肝酶升高，排除病毒性肝炎;(3)皮肤黄疽或(和)血清甘胆酸>3 .om叭，排除胆道阻塞性疾病111。两项以上达标者。2.方法:所有病历计算机存档，获取ICP病历，记录相关资料，数据输入SPSS软件包，浙江大学医学院附属妇产科医院4浙江大学博士论文统计分析各指标的构成比。同时调出ICP胎盘的HE染色切片，观察IcP胎盘的病理改变。3.结果:(l)ICp的发生率:3年内平均年ICP发生率8.47%(一292/1 5234);每年的下半年发生率显著高于上半年，P<0.005;年发生率无差异;每年的8、9、10、11、12月份为高峰期，其中9、10月份为最高，分别为13.8%、13石%;且与月平均气温有关，炎热季节发生率高于寒冷季节，温和季节最低。(2)症状和体征:除了常见的妊娠痉痒和黄疽外，还有其它内科症状如脂肪泻，乏力，胸闷，恶心等，占1.4%。(3)合并症与并发症:ICP合并妊娠高血压综合症占8.6%(1 11/1291);合并妊娠期脂肪肝1例。多胎妊娠犯例(其中三胎2例)，占2.5%;羊水过少46例，占3.6%:死胎18例(死产1例)，占1.4%。(4).实验室检查:甘胆酸<5m叭者占10.4%，>3 om叭者占23，3%，最高者212.4mg/L;平均水平17.sm留L士9.9m岁L。谷一丙转氨酶(GPT)异常者占73.7%，>400u几者占14.5%，最高l00()u/L，异常者平均为lss.ou几士130.5U几。谷一草转氨酶(ooT)异常者占72.7%，>ZooU几者占1 6.4%，最高者goou几，异常者平均为lo3.oLJ/L士39u/L。(5).高血粘度及