早期肺腺癌术后预后因素研究及预后模型构建

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目的1)探究早期肺腺癌复发、预后因素;2)研究早期肺腺癌具有复发高危因素患者的临床病理、基因特征;3)构建早期肺腺癌复发预后模型,探寻能从术后辅助化疗(Adjuvant chemotherapy,ACT)中获益的人群。方法收集早期肺腺癌病例,建立临床数据库。1)通过病例系统收集患者年龄、性别、分期、吸烟史、手术病理、术后治疗等临床、病理资料,随访病理I期肺腺癌患者的复发、生存信息。2)Illumina Miseq Dx二代测序仪检测早期肺腺癌手术标本中EGFR、ALK、BRAF、ERBB2、KRAS、MET、RET、ROS1等68个肺癌相关基因。3)采用Pearson’sχ2以及Wilcoxon-Mann-Whitney检验统计患者的基线数据分布,生存数据分析使用Kaplan-Meier’s、Cox回归分析、竞争风险模型(Fine&Gray模型)分析,基因变异频率差异采用Fisher精确检验。根据Cox回归结果建立列线图预测模型,通过一致性评估模型性能指数(C-index)和校准曲线评估模型预测能力。采用平滑样条函数反映风险评分与复发之间的关系。预后风险评分的最佳截点由X-tile分析确定。统计学显著性定义为P<0.05。所有统计分析均使用SPSS 24.0软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA),R软件(版本3.3.1),和Stata 14.0软件。结果1)研究入组4606例行完全肺叶切除和系统性淋巴结清扫的I期肺腺癌患者,平均年龄59.3±9.3岁,其中病理IA期3192例(69.3%),IB期1414例(30.7%)。中位随访时间40.4(2.6-107.0)月,平均RFS为89.4±0.6月,其中IA期平均无复发生存(Recurrrence-free survival,RFS)为92.7±0.8月,IB期平均RFS为79.9±1.0月。高危因素(低分化、脏层胸膜侵犯(VPI)、脉管侵犯(LVI)、实体/微乳头亚型为主)患者比例:44.5%患者至少存在1个高危因素,其中存在1、2、3、4个高危因素的患者比例分别为63.3%、29.8%、6.4%、0.4%。高危因素合并情况中最常见的为实性/微乳头病理亚型(98.3%)合并低分化、VPI(43.8%)合并低分化、LVI(53.6%)合并低分化、LVI(36.6%)合并VPI。高危因素数量越多,RFS、总生存(Overall survival,OS)越短。I期无复发高危因素的患者(n=2438)平均PFS为93.91±0.72m,存在1个高危因素的患者(n=1241)平均RFS为84.57±1.01m,存在2个高危因素的患者(n=584)平均RFS为71.39±1.80m,存在3个高危因素的患者(n=126)平均RFS为64.69±4.12m,存在4个高危因素的患者(n=8)平均RFS为62.36±15.40m。各组之间RFS存在显著差异(log-rank P<0.0001)。I期肺腺癌VPI患者根据胸膜侵犯部位可细分为肋胸膜侧、叶间胸膜侧和纵膈胸膜侧,纵膈胸膜侧组RFS最短,5年RFS率分别为85.2%,79.6%和54.2%。2)384例早期肺腺癌患者基因变异信息纳入分析,其中I期263例(68.4%)、Ⅱ期20例(5.2%)、Ⅲ期54例(14.1%)。基因变异中EGFR(70.6%)、TP53(29.2%)、ERBB2(8.1%)、KRAS(7.0%)、RB1(5.2%)常见。Ⅱ/Ⅲ期较I期肺腺癌患者AR、ERBB3、ROS1、TP53基因变异更多,而EGFR基因突变在I期患者中更常见。I期肺腺癌患者中实性/微乳头病理亚型BRAF、CDK4、KRAS、NF1、NTRK2、TP53突变更多,EGFR突变在伏壁型及腺泡/乳头亚型患者中更常见,KRAS突变在变异亚型中更多。VPI患者中BRAF、PIK3A、SMAD4基因突变更多。3)Ⅰ期完全叶切肺腺癌患者3年和5年RFS率分别为91.0%和83.6%。年龄、性别、肿瘤大小、病理亚型、VPI和LVI是影响RFS的独立预后因素。列线图预后模型对RFS的预测效力优于第8版TNM分期[C-index:0.784(95%CI:0.756-0.812)vs 0.719(95%CI:0.689-0.749),P=0.0017]。模型预测评分≥245的I期完全叶切肺腺癌患者为复发高风险人群,术后辅助化疗可改善RFS(P=0.0416)和无病生存期(Disease-free survival,DFS)(P=0.0467)。结论1)Ⅰ期肺腺癌术后复发高危因素间相互关联,高危因素数量越多,RFS、OS越短。2)早期肺腺癌基因特征各分期不一,Ⅱ/Ⅲ期较Ⅰ期肺腺癌患者AR、ERBB3、ROS1、TP53基因变异更多,而EGFR基因突变在I期患者中更常见。3)不同病理亚型肺腺癌具有独特的基因特征,BRAF、CDK4、KRAS、NF1、NTRK2、TP53突变在实性/微乳头亚型更多,EGFR突变在伏壁型及腺泡/乳头亚型患者中更常见,KRAS突变在变异亚型中更多。4)Ⅰ期肺腺癌中VPI位于纵隔胸膜侧者更易复发,BRAF、PIK3A、SMAD4基因突变在VPI患者中多见。5)模型预测评分≥245的I期腺癌患者为复发高风险人群,术后辅助化疗可改善RFS和DFS。
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