基于HBV感染状况的肝内胆管细胞癌分期系统研究

来源 :福建医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:cunkjiang
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研究背景和目的:准确的肿瘤分期系统不仅可以判断患者的预后、帮助患者制定最佳的治疗方案,同时有助于研究者交流信息以及设计相对标准的临床试验研究。然而,遗憾的是,尽管目前关于肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)的预后分期系统有数种,但均未得到广泛认可,主要原因可能与ICC危险因素存在明显的地区差异性相关。慢性HBV感染是我国ICC的最主要危险因素,HBV相关性ICC与其他因素所致的ICC不仅具有不同的临床病理学特征,而且具有不同的预后危险因素和预后,所以根据HBV感染状况分别建立ICC的分期系统,或许更为合理,目前未见报道。因此,本研究将基于HBV感染状况,分别建立ICC预后分期系统,探讨其临床应用价值。研究方法:本研究首先回顾性分析2005.07至2015.06在东方肝胆外科医院行R0或R1切除、且病理证实为ICC患者(初始组)的临床病理学以及生存信息。根据HBV感染状况分为HBV相关性ICC组(H组:血清学HBsAg阳性或/和血清HBV DNA阳性或/和组织学HBsAg阳性)与非HBV相关性ICC组(NH组),用Kaplan-Meier生存分析法计算各组的生存时间(log-rank检验),用COX比例风险回归模型分别分析影响各组ICC患者预后的独立危险因素,并根据独立危险因素建立各自预后分期系统(即H分期系统、NH分期系统)。然后,采用前瞻性研究,在验证组(2015.07至2017.07东方肝胆外科医院同类ICC患者)中验证两个ICC预后分期系统的有效性。进一步用线性趋势卡方检验(linear trendχ2 test)、C指数(C-index)和AUC即受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)下面积分别评估两个预后分期系统对ICC患者预后的预测能力。并与第7版、第8版AJCC/UICC ICC分期系统以及我科前期基于临床病理学建立的简化ICC分期系统(简称NMU分期系统)比较。结果:初始组共纳入1019例ICC患者,其中,男性662例(65.0%),女性357例(35.0%),男:女=1.85:1,中位年龄57(IQR 49-64)岁,无瘤生存时间为6.11个月,术后1年、3年、5年复发率分别为73%、83%、87%。中位生存时间(Median Survival Time,MST)是16.10个月,术后1年、3年、5年生存率分别为52%、27%、18%。在这1019例初始组ICC患者中,HBV相关性ICC患者共有450例(44.2%),非HBV性ICC患者共有569例(55.8%)。(1)HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为7.26个月,术后1年、3年、5年的复发率分别为67%、79%和84%。MST是17.73个月,术后1年、3年、5年生存率分别为54%、30%和21%。单因素分析发现:肝内胆管结石(P=0.005),术前血清AST>37U/L(P<0.001),血清Pre-ALB<170mg/L(P<0.001),血清γ-GGT>61U/L(P<0.001),血清AKP>129U/L(P<0.001),血清AFP>20μg/L(P=0.002),血清CEA>10μg/L(P<0.001),血清CA19-9>39U/ml(P<0.001),多发肿瘤(P<0.001),肿瘤直径≥5cm(P<0.001),血管侵犯(P<0.001),区域淋巴结转移(P<0.001),直接侵犯和或局部肝外转移(P<0.001)与ICC术后患者预后不良密切相关,进一步COX比例风险回归模型多因素分析发现:术前血清AFP>20μg/L(HR 1.307;95%CI 1.002-1.705)、血清CEA>10μg/L(HR 1.450;95%CI 1.011-2.080)、血清CA19-9>39U/ml(HR 1.381;95%CI 1.089-1.750)、多发肿瘤(HR 1.556;95%CI 1.228-1.970)、肿瘤直径≥5cm(HR 1.385;95%CI 1.049-1.828)、血管侵犯(HR 1.774;95%CI 1.360-2.314)、区域淋巴结转移(HR 1.742;95%CI 1.284-2.363)是影响ICC术后患者生存独立的危险因素。采用上述7个独立预后因素,建立H分期系统,分期定义如下:I期:不符合任何一个上述因素;II期:符合1个上述因素;III期:符合2、3个上述因素;IV期:符合4个或4个以上上述因素。在初始组HBV相关性ICC患者中,H分期系统从I期至IV期的MST依次为60.00个月、37.50个月、14.21个月和8.07个月;切除术后1年生存率分别为90%、76%、48%和21%;3年生存率分别为66%、49%、21%和3%;5年生存率分别为51%、37%、11%和2%。与NMU分期系统以及第7版、第8版AJCC分期系统相比,H分期系统预测ICC患者预后准确性最高(C指数、AUC和linear trendχ2 test值分别为0.703、0.787和89.383)。(2)非HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为5.76个月,术后1年、3年、5年的复发率分别为77%、87%和88%。MST是14.95个月,术后1年、3年、5年的生存率分别为50%、25%和16%。单因素分析发现:肝内胆管结石(P<0.001),术前血清PLT>300E+09/L(P=0.001),血清AST>37U/L(P=0.044),血清PreALB<170mg/L(P<0.001),血清γ-GGT>61U/L(P<0.001),血清AKP>129U/L(P<0.001),血清CEA>10μg/L(P<0.001),血清CA199>39U/ml(P<0.001),多发肿瘤(P<0.001),肿瘤直径≥5cm(P<0.001),血管侵犯(P=0.009),神经侵犯(P=0.046),区域淋巴结转移(P<0.001),直接侵犯和或局部肝外转移(P<0.001)与ICC术后患者预后不良密切相关,进一步COX比例风险回归模型多因素分析发现:肝内胆管结石(HR 1.534;95%CI 1.133-2.078)、血清PLT>300E+09/L(HR 1.519;95%CI 1.017-1.704)、血清Pre-ALB<170mg/L(HR 1.758;95%CI 1.189-1.939)、血清CEA>10μg/L(HR 1.731;95%CI 1.355-2.211)、血清CA19-9>39U/ml(HR 1.510;95%CI 1.214-1.878)、多发肿瘤(HR 2.002;95%CI 1.633-2.454)、区域淋巴结转移(HR 1.565;95%CI 1.257-1.950)是影响ICC术后患者生存独立的危险因素。采用上述7个独立预后因素,建立NH分期系统,分期定义同上。在初始组非HBV相关性ICC患者中,NH分期系统从I期至IV期的MST依次为60.00个月、23.50个月、10.08个月、6.64个月;切除术后1年生存率分别为92%、66%、32%和19%;3年生存率分别为64%、32%、10%和3%;5年生存率分别为61%、23%、4%和2%。与NMU分期系统以及第7版、第8版AJCC分期系统相比,NH分期系统预测ICC患者预后准确性最高(C指数、AUC和linear trendχ2 test值分别为0.710、0.810和120.187)。验证组共纳入434例ICC患者,其中,男性:265例(61.1%),女性:169例(38.9%);男:女=1.57:1,中位年龄为60(IQR 51-66)岁,无瘤生存时间为6.90个月,术后患者1年、3年复发率分别为68%和87%。MST是25.10个月,术后1年、3年生存率分别为64%、40%。在这434例ICC患者中,HBV相关性ICC患者共有149例(34.3%),非HBV性ICC患者有285例(65.7%)。(1)HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为6.40个月,术后1年、3年的复发率分别为67%和84%。MST是26.64个月,术后1年、3年生存率分别为63%、47%。在验证组HBV相关性ICC患者中,H分期系统I期至IV期ICC患者1年生存率分别为93%、84%、53%和20%;3年生存率分别为81%、75%和34%。与NMU分期系统以及第7版、第8版AJCC分期系统相比,H分期系统预测ICC患者预后准确性仍最高(C指数、AUC和linear trendχ2 test值分别为0.777、0.800和42.338)。(2)非HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为7.18个月,术后1年、3年的复发率分别为69%和87%。MST是24.2个月,术后1年、3年的生存率分别为64%、37%。在验证组,非HBV相关性ICC患者中,NH分期系统I期至IV期ICC患者1年生存率分别为92%、73%、54%和21%;3年生存率分别为66%、43%和25%。与第7版、第8版AJCC分期系统相比,NH分期系统预测ICC患者术后预后的准确性仍高于第7版、第8版AJCC分期系统。尽管与NMU分期系统相比,NH分期系统的AUC和linear trendχ2 test值低于NMU分期系统(NH分期系统和NMU分期系统的AUC和linear trendχ2 test值分别为0.722和45.668,0.730和49.371),但C指数(0.729)高于NMU分期系统(0.725),故不能确定NH分期系统预测ICC患者术后预后的能力是否高于NMU分期系统。结论:与第7版、第8版AJCC/UICC ICC分期系统相比,基于HBV感染状况的ICC分期系统或许能更加准确、有效的预测ICC术后患者的生存情况。新的分期系统是否优于NMU分期系统,仍需要进一步扩大样本、多中心验证。
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