【摘 要】
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癌症是世界范围内的主要公共卫生问题,被认为是全球人口的主要死因。喜树碱（Camptothecin,CPT）作为一种经典化疗药物,对多种肿瘤具有显著的抗增殖活性,应用前景十分广阔。然而,CPT水溶性差、缺乏选择性等缺陷严重限制了其临床应用。近年,大量新型药物递送系统被开发用于化疗药物的靶向运输,多肽-药物偶联物（Peptide-drug conjugates,PDCs）作为新型抗癌靶向疗法受到了广泛
【基金项目】
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中组部青年海外高层次人才项目（No.C1080092）；
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癌症是世界范围内的主要公共卫生问题,被认为是全球人口的主要死因。喜树碱（Camptothecin,CPT）作为一种经典化疗药物,对多种肿瘤具有显著的抗增殖活性,应用前景十分广阔。然而,CPT水溶性差、缺乏选择性等缺陷严重限制了其临床应用。近年,大量新型药物递送系统被开发用于化疗药物的靶向运输,多肽-药物偶联物（Peptide-drug conjugates,PDCs）作为新型抗癌靶向疗法受到了广泛的关注。该技术利用短肽的靶向或细胞穿透特性以提高药物的治疗效果并降低其毒副作用。由于肽链短、空间结构简单及尺寸较小,单链PDC普遍存在代谢稳定性不佳、体内运输效率低等不足。因此,开发靶向性强、毒副作用小及稳定性高的新型CPT递送系统,并阐明其作用机制,成为当前重要的研究课题。本研究基于前期发现的阳离子穿透肽（FKKFFRKLL）,构建了一系列以CPT为癌症治疗弹头的基质金属蛋白酶-2/9（Matrix metalloproteinase-2/9,MMP-2/9）触发型细胞穿透聚合物（Enzyme-triggerable cell penetrating peptide dendrimers,ETCPPDs）,并在细胞和分子水平揭示了 ETCPPD偶联物可能的抗肿瘤机制。同时,利用HCT-116荷瘤小鼠模型进一步研究了其体内活性,包括药物靶向递送效率和肿瘤抑制能力。研究内容分为以下三个部分:一、基于电荷互补原则,在FKKFFRKLL结构基础上引入由谷氨酸、甘氨酸组成的“封闭肽”,构建出单链（G0）、二聚（G1）、四聚（G2）、八聚（G3）四类以赖氨酸为聚合中心的ETCPPD聚合物,并通过二硫键将ETCPPD与CPT缀合,得到不同聚合度的MMP-2/9酶敏感型ETCPPD偶联物;二、利用体外生物膜转运效率和抗增殖活性测试,初步评价化合物的生物活性。结果表明G3代ETCPPD偶联物BLOc-SS-CPT的细胞摄取程度高且IC50值小,为31～747nM。细胞周期、凋亡、线粒体膜电位和DNA损伤修复等实验进一步证实BLOc-SS-CPT能够增强DNA双链断裂、阻滞细胞周期,从而诱导癌细胞凋亡。同时,BLOc-SS-CPT具有更高的代谢稳定性,血浆半衰期为4.2 h;三、构建HCT-116荷瘤小鼠模型,探索BLOc-SS-CPT的体内生物学特性,包括组织分布、抗肿瘤效能及潜在毒性。药效学与组织学分析表明,BLOc-SS-CPT具有优异的肿瘤靶向能力和抑制活性,同时可有效规避药物在正常组织中的蓄积而减低毒副作用。综上所述,本研究设计并合成了一系列以CPT为治疗弹头的新型ETCPPD聚合物,其中BLOc-SS-CPT具有良好的代谢稳定性和高效低毒的抗癌活性。因此,以BLOc-SS-CPT为代表的基于ETCPPD设计的药物递送系统是一种安全有效的癌症靶向治疗策略。
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