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棘皮动物微管相关类蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因被证实为肺癌的重要驱动基因，在非小细胞肺癌(NSCLC)中占3%~5%。针对该靶点的ALK抑制剂是当前抗NSCLC伴ALK阳性的重要药物，然而，耐药问题极大地限制了该类药物的临床应用。因此，开发不易产生耐药性的新型ALK抑制剂是目前研发的热点。
本文经研究发现，ALK抑制剂与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联用，不仅可以发挥协同抗肿瘤作用还能对抗获得性耐药性的产生。基于此，本课题组设计合成了一系列ALK/HDAC双靶点抑制剂，即以N-[(2-异丙基磺酰基)苯基]-2,5-二氯-嘧啶-4-胺为起始原料，与不同的氨基苯甲酸酯经氨基偶联、酰胺化和肟化等化学反应，合成得到苯甲酸型的20个目标化合物6a~6t；此外，以N-[(2-异丙基磺酰基)苯基]-2,5-二氯-嘧啶-4-胺为起始原料，与不同的取代苯二胺经氨基偶联、酰胺化和肟化等化学反应，合成得到苯胺型的9个目标化合物10a~10i。
对设计合成的29个目标化合物进行了激酶抑制活性和体外增殖抑制活性实验，结果表明，大部分的目标化合物均有双重抑制活性，且化合物6e、6f、6h、6j、6l、6m、10e、10h在10nM和100nM对HDAC1和ALKwt具有较好的双重抑制活性；CCK-8实验结果也表明，化合物6f分别对MCF-7、A549、HepG2和SH-SY5Y细胞株均有显著抑制活性，且抑制活性与阳性对照SAHA和Cerinitib相当，具有深入的研究价值，目前该化合物的抗耐药性活性评价仍在进行中。
另外，本文在分析FDA批准不可逆酪氨酸激酶受体抑制剂的阿法替尼(Afatinib)合成工艺基础上，设计并合成了四种Afatinib的工艺杂质，结构经熔点、1H-NMR、13C-NMR和MS得到验证，为Afatinib的质量分析奠定基础。
本文经研究发现，ALK抑制剂与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联用，不仅可以发挥协同抗肿瘤作用还能对抗获得性耐药性的产生。基于此，本课题组设计合成了一系列ALK/HDAC双靶点抑制剂，即以N-[(2-异丙基磺酰基)苯基]-2,5-二氯-嘧啶-4-胺为起始原料，与不同的氨基苯甲酸酯经氨基偶联、酰胺化和肟化等化学反应，合成得到苯甲酸型的20个目标化合物6a~6t；此外，以N-[(2-异丙基磺酰基)苯基]-2,5-二氯-嘧啶-4-胺为起始原料，与不同的取代苯二胺经氨基偶联、酰胺化和肟化等化学反应，合成得到苯胺型的9个目标化合物10a~10i。
对设计合成的29个目标化合物进行了激酶抑制活性和体外增殖抑制活性实验，结果表明，大部分的目标化合物均有双重抑制活性，且化合物6e、6f、6h、6j、6l、6m、10e、10h在10nM和100nM对HDAC1和ALKwt具有较好的双重抑制活性；CCK-8实验结果也表明，化合物6f分别对MCF-7、A549、HepG2和SH-SY5Y细胞株均有显著抑制活性，且抑制活性与阳性对照SAHA和Cerinitib相当，具有深入的研究价值，目前该化合物的抗耐药性活性评价仍在进行中。
另外，本文在分析FDA批准不可逆酪氨酸激酶受体抑制剂的阿法替尼(Afatinib)合成工艺基础上，设计并合成了四种Afatinib的工艺杂质，结构经熔点、1H-NMR、13C-NMR和MS得到验证，为Afatinib的质量分析奠定基础。