乳腺癌是一种雌激素依赖性疾病,雌激素(Estrogen)通过与雌激素受体(EstrogenReceptor.ER)结合激活其信号通路,促进乳腺癌细胞的生长。雌激素的作用模式主要包括核启动的雌激素信号转导(NISS)和膜启动的雌激素信号转导(MISS)。　　 Caveolin-1(Cav-1)在乳腺癌的发展中作为抑癌因子而备受关注。本室前期工作表明,人乳腺上皮细胞系MCF10A中没有ERα36的表达,当Cav-1表达降低时,ERα36表达明显增加。这一发现不但使得克隆ERα36成为了可能,也为进一步研究ERα36的功能提供了很好的细胞模型。本文利用siRNA技术建立Cav-1低表达而ERα36高表达的稳定传代细胞模型MCF10ACE,采用基因芯片技术检测ERa36高表达时雌激素信号通路基因表达谱,进而研究ERα36在雌激素激活的P13K/AKT信号通路中的作用及其与乳腺细胞转化的关系,旨在探讨Cav-1与ERa36相互作用调节膜起始的雌激素信号通路控制乳腺上皮细胞转化机制。　　 结果:1)利用siRNA技术建立了Cav-1低表达而ERa36高表达的稳定传代细胞模型MCFl0AcE,Cav-1表达降低时可以以雌激素依赖性方式促进ERa36表达增加；2)利用MCF10ACE模型进行癌变相关基因和雌激素信号转导相关基因的DNA微阵列(DNA super microarry)分析,发现当Cav-1基因下调时,雌激素相关信号通路的125个基因中10个基因明显下调,6个基因明显上调；3)利用蛋白质免疫共沉淀和免疫印迹杂交技术研究Cav-1与ERa之间的相互作用及ERa介导的MAPK/ERK和P13K/AKT通路激活,发现Cav-1与ERa存在相互作用关系,Cav-1表达下调不但可以影响二者之间的相互作用能力,还可以激活ERa36的表达以及ERa36介导的Ca2+信号通路、MAPK/ERK和P13K/AKT通路的异常活化；4)利用ERa阻断剂和P13K/AKT抑制剂处理MCF10ACE细胞,发现雌激素可以激活不同ERa亚型介导的P13K/AKT通路和MEK/ERK信号通路,促进乳腺细胞增殖和转化,但只有在Cav-1表达下调的细胞中ERa36表达最高,Cav-1表达减少使乳腺细胞对抑制剂的敏感性增加,这种作用是通过ERa与Cav-1的相互作用实现的。此外,P13K/AKT抑制剂能明显抑制MCF10ACE细胞MAPK/ERK通路的激活。　　 结论:Cav-1可能是调节膜起始的雌激素信号通路的一个潜在靶点,Cav-1低表达以雌激素依赖性方式促进ERa36表达增加,诱发乳腺细胞早期转化。E2通过激活与Cav-t调节相关的ERa36和ERa66的作用,促使P13K/AKT/Bcl2信号通路的激活以及与MEK/ERK信号通路的交叉对话,促使乳腺细胞的转化和癌变。