【摘 要】
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目的:光感受器细胞死亡是视网膜脱离（retinal detachment,RD）患者视功能损伤的主要原因。课题组前期研究提示光感受器细胞微环境损伤可能是导致其死亡的启动阶段。干预细胞膜表面的肾上腺素能受体（adrenergic receptor,AR）在新近研究中被发现具有神经细胞保护作用,提示AR可能是导致RD后微环境损伤与光感受器细胞死亡的上游调控机制。本研究首先探讨RD患者光感受器细胞微环境
【基金项目】
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国家杰出青年科学基金（81425006）；
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目的:光感受器细胞死亡是视网膜脱离（retinal detachment,RD）患者视功能损伤的主要原因。课题组前期研究提示光感受器细胞微环境损伤可能是导致其死亡的启动阶段。干预细胞膜表面的肾上腺素能受体（adrenergic receptor,AR）在新近研究中被发现具有神经细胞保护作用,提示AR可能是导致RD后微环境损伤与光感受器细胞死亡的上游调控机制。本研究首先探讨RD患者光感受器细胞微环境损伤的病理改变特点,并在此基础上探究α1-AR特异性拮抗剂doxazosin（DOX）以及α2-AR特异性激动剂guanabenz（GUB）,对RD后视网膜微环境损伤和光感受器细胞死亡的保护作用及机制。方法:1.选取RD患者玻璃体液9例、孔源性RD患者视网膜下液9例,并选取特发性黄斑裂孔以及黄斑前膜患者玻璃体液9例作为对照组,采用Elisa定量检测技术以及固相抗体芯片技术检测RD患者氧化应激通路生物学标志以及细胞因子表达水平。2.（1）以Brown Norway（BN）大鼠为研究对象,建立实验性RD损伤动物模型并评估,采用Elisa定量技术检测蛋白质羰基含量、IL-1β、MCP-1等水平变化,DHE荧光探针评价细胞内活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）的变化。（2）通过BN大鼠实验性RD损伤模型,采用Elisa定量技术、TUNEL染色、DHE荧光探针检测NADPH氧化酶（NADPH oxidase,NOX）介导ROS的产生对RD损伤后光感受器细胞死亡的作用。（3）建立BN大鼠实验性RD损伤模型,DOX给药组BN大鼠接受每日一次5 mg/kg DOX腹腔注射,GUB给药组BN大鼠接受每日一次1 mg/kg GUB腹腔注射,对照组仅注射相同体积的药物溶剂（Vehicle对照组）;运用Elisa定量技术、DHE荧光探针检测其对于RD后NOX介导的ROS生成以及促炎因子释放的作用,并采用TUNEL染色、HE染色和视网膜电生理检测干预α1-AR或α2-AR对RD损伤后光感受器细胞凋亡以及视网膜功能的作用。统计方法采用One-Way ANOVA或Kruskal Wallis检验,以P<0.05认为差异有统计学意义。结果:1.RD患者玻璃体液以及视网膜下液中蛋白质羰基化含量明显升高（P<0.05）,并且伴有IL-18、MCP-1、TNF-α等细胞因子表达水平增加（P<0.01）;同时,RD患者视网膜下液内还检测到IL-1β、IL-6、IL-33、VEGF等细胞因子表达水平的显著增高（P<0.01）。2.（1）实验性RD大鼠动物损伤模型建立后,氧化应激通路生物学指标-蛋白质羰基含量水平明显升高（P<0.05）,并在RD损伤后6h达到高峰;视网膜外核层中DHE（+）细胞数显著增加（P<0.05）;视网膜组织内促炎因子IL-1β、MCP-1浓度在实验性RD损伤模型建立后6h、12h、1d明显升高（P<0.01）。（2）25 mg/kg NOX抑制剂干预RD损伤模型BN大鼠,视网膜组织中蛋白质羰基含量明显下降（P<0.01）,光感受器细胞凋亡减少（P<0.01）,外核层变厚（P<0.001）。（3）DOX或GUB腹腔注射可以明显抑制视网膜组织中蛋白质羰基含量（P<0.01）、降低IL-1β、MCP-1的浓度（P<0.05）、减少外核层中DHE（+）细胞数（P<0.05）、降低光感受器细胞凋亡数（P<0.01）并保护视网膜功能（P<0.05）。结论:1.氧化应激通路的激活与促炎细胞因子的释放构成了RD患者光感受器局部微环境的病理改变特征。2.（1）BN大鼠RD损伤后早期发生氧化应激通路的激活以及IL-1β、MCP-1等促炎因子水平的升高。（2）NOX介导的氧化应激通路激活参与RD损伤后光感受器细胞凋亡。（3）α1-AR或α2-AR的功能性改变可以通过调节NOX介导的ROS生成以及促炎因子的释放,保护光感受器细胞。
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