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宫颈癌仍然是发展中国家导致妇女死亡的最常见的恶性肿瘤。临床诊断为Ib~IIa 期的宫颈癌中,约 35%的患者在根治术后出现复发或转移。如何筛选出有复发和转移高危因素的患者,并采取个体化的术后综合治疗以提高这些患者的生存率和生活质量,是妇科肿瘤领域值得探讨的课题。国外学者已进行了一些研究,但结论尚有分歧。国内尚无前瞻性的临床研究报道。本课题重点研究宫颈癌淋巴结阳性患者术后放化疗综合治疗及预后因素。 宫颈癌淋巴结微转移的诊断,有助于早期筛选出高危患者,积极采取术后辅助治疗,减少复发和转移。本研究采用 RT-PCR 技术检测淋巴结组织特异性标志物(CK19)与宫颈癌相对特异性标志物(HPV16)的表达,并探讨微转移检出的预后意义。 第一部分 宫颈癌淋巴结阳性患者术后综合治疗及预后分析 目 的 研究宫颈癌盆腔淋巴结转移患者术后的综合治疗方式和预后。 方 法 研究组为2000 年 1月至 2003年 6月复旦大学肿瘤医院妇科及外院接受宫颈癌根治手术治疗的 Ib～II 期(FIGO 分期)宫颈癌盆腔淋巴结阳性患者 107 例。所有患者均接受宫颈癌根治术,即广泛性全子宫切除和盆腔淋巴结清扫,部分患者行腹主动脉旁淋巴结活检。于宫颈癌根治术 2～3 周后,化疗第 1 疗程;再补充放射治疗,放疗中每周加化疗 1 次,方案为 DDP 30～40mg;再化疗 3～8 疗程,合并免疫治疗。 化疗方案:鳞癌(DDP 30mg, d1-3+5-FU 750mg,d1-3+BLM 15mg,d1-3);腺癌或腺鳞癌(DDP 30mg,d1-3+5-FU 750mg,d1-3+E-ADM 50mg,d1)。其中 1 枚盆腔淋巴结癌转移者,化疗共 4 个疗程。2 枚及以上盆腔淋巴结转移或髂总淋巴结、腹主动脉旁淋巴结转移者,化疗 6 个疗程后,再巩固化疗 3 个疗程。 放疗方案:盆腔外放射采用 6MV 加速器,前后野同中心大野照射。骨盆中平面剂量 45GY/25Fx/5W,180cGY/d。对于髂总淋巴结转移、腹主动脉旁淋巴结转 1<WP=5>高危宫颈癌患者根治术后综合治疗和实验研究移或 2 枚及以上盆腔淋巴结转移者加照腹主动脉旁野。采用 6MV 加速器前后野照射,腹部中平面剂量 40～50GY/54～60Fx/5～6W, 75cGY/次,bid, 5d/w。阴道残端有癌残留者加用阴道后装治疗:粘膜下 0.5cm 处 30GY/6Fx/2W。 免疫治疗方案:胸腺肽 40mg, im, qw, 3～6 月;或干扰素 300 万单位,im,qw,3～6 月;中医中药扶正治疗。 对照组选取 1990 年至 2003 年 6 月我院治疗的 Ib～II 期(FIGO 分期)宫颈癌盆腔淋巴结转移患者 108 例,均为根治术后未治疗或单纯放疗或单纯化疗者。 统计软件采用 SPSS10.0。生存率,生存曲线用 Kaplan-Meier 方法。生存率比较采用 Log-rank 检验。多因素分析采用 Cox 回归分析。 结 果1. 研究组 1,2,3 年无瘤生存率分别为 84.60%,64.52%和 60.72%,对照组 1,2,3 年的无瘤生存率为 75.66%,48.05%和 44.74%。两组比较,研究 组 3 年无瘤生存率有显著提高(P<0.01)。研究组盆腔复发率 7.5%显著低于 对照组 28.7%(P<0.01),远处转移率无显著下降(16.8% Vs 18.5%) (P>0.05)。2. 研究组中≥2 枚及髂总、腹主动脉旁淋巴结阳性患者的 1、2、3 年无瘤生存 率分别为 85.84%、60.32%和 53.62%,显著高于单放疗组的 64.08%,43.58 %和 39.62%(P<0.05)。3. 单因素分析结果显示:宫颈肿瘤>4cm、非鳞癌组织类型、淋巴结转移部位在 髂总及以上、多枚淋巴结转移和深肌层浸润的患者预后差(P<0.05)。4. 淋巴结阳性患者的多因素预后分析显示宫颈肿瘤大小、组织学类型、淋巴结 阳性数和术后辅助治疗是影响预后最重要的因素(P<0.05)。5. 全部患者中淋巴结 1 枚、2 枚和 3 枚及以上阳性的盆腔复发率分别为 13.8%、 23.7%和 19.4%,差异无统计学意义。而远处转移率有显著增高(分别为 11.7 %、15.3%和 29.0%)(P<0.05)。6. 盆腔淋巴结转移患者的盆腔复发率(18.7%)与髂总或腹主动脉旁淋巴结转 移者(15.9%)比较,差异无统计学意义。而前者的远处转移率(13.5%)显 著低于后者(34.1%)(P<0.01)。7. Kendall 相关分析结果显示:淋巴结转移阳性数与淋巴结转移部位呈显著正 相关,相关系数为 0.482 (P<0.01)。8. 免疫治疗后 CD3%(总 T 淋巴细胞%)、CD4%(辅助/诱导 T 细胞%)、CD8% (抑制/细胞毒 T 细胞%)及 CD4/CD8 比值均有不同程度提高,其中 CD4%的 升高有显著性(治疗前 21.84% Vs 治疗后 28.92%)(P<0.05),但仍低于正 2<WP=6>高危宫颈癌患者根治术后综合治疗和实验研究常值。而 NK 细胞%(自然杀伤细胞%)和 CD19%(总 B 细胞%)的均值治疗前后均无显著差异,均在正常范围内。 结 论宫颈癌淋巴结阳性患者根治术后辅助放化疗能提高 3 年无瘤生存率,降低盆腔复发率和远处转移率。淋巴结≥2 枚及髂总、腹主动脉旁淋巴结阳性患者术后放化疗综合治疗能显著改善预后,足够的化疗疗程和腹盆腔野照射意义重大。 第二部分 宫颈癌淋巴结阴性患者的预后分析