B7-H3和B7-H4基因多态性及其甲基化水平与强直性脊柱炎易感性的关联性研究

来源 :安徽医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:macg27
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目的:1.探讨B7-H3和B7-H4基因单核苷酸多态性与强直性脊柱炎易感性之间的关联性;2.检测AS患者中B7-H3基因启动子区域甲基化水平及其m RNA表达水平,在表观遗传学水平上探讨B7-H3基因在AS发病机制中的作用。方法:1.本次研究分为两个部分,第一部分,本研究在安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科收集了649例确诊AS患者,同时在安徽医科大学第一附属医院体检中心和合肥市中心血站收取性别和年龄相匹配的健康对照组646名。研究选取了B7-H3和B7-H4基因的5个SNPs(包括rs3816661,rs3825859,rs6428679,rs3738414 and rs10801935)。采用了SNPscan基因分型技术得到候选基因的基因型。分别对基因型分布,等位基因频率,不同遗传模型进行了分析,比较AS患者组和健康对照组之间的差异。随后又分别根据年龄、性别、HLA-B27状态、BASDAI得分、BASFI得分和ASDAS得分对基因型分布进行了分层分析;2.第二部分,本研究收取了84例AS患者和性别与年龄相匹配的健康对照83例。采用亚硫酸氢盐测序法检测了AS患者和健康对照组中B7-H3基因启动子区域甲基化水平。在已收取的患者中随机抽取20例和相应的健康对照,采用q RT-PCR方法检测了B7-H3基因的m RNA表达水平。分别分析了B7-H3基因不同Cp G位点和Cp G区域甲基化水平在AS患者组和健康对照组中的差异。后根据性别和HLA-B27状态对甲基化水平进行了分层分析;3.所有的统计分析均使用SPSS 23.0软件。符合正态分布的连续性数据用均数±标准差((?)±SD)表示,组间比较使用独立样本t检验;偏态分布数据使用中位数和四分位数间距(M(P25,P75))表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料的分布特征用绝对数和百分比表示。采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较病例组和对照组的基因型分布、等位基因频率和遗传模型。计算比值比(Odds ratio,ORs)和相应的95%可信区间(95%confidence interval,CIs)来评估风险。使用卡方检验对对照组的多态性进行独立的Hardy-Weinberg平衡(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)检验。采用Haploview 4.2软件进行连锁不平衡(LD)和单倍型分析。使用Graph Pad Prism7.0绘制图形。多重比较下,采用Bonferroni校正法对P值进行校正,双侧P值小于0.05为有统计学意义。结果:1.基本情况:第一部分:研究共纳入了649名AS患者,包括男性患者518名,女性患者131名,和646名健康对照,包括男性526名,女性120名。病例和对照组的平均年龄分别为29.30±9.58岁和28.61岁±7.85岁,病例组和对照组在性别(P=0.482)和年龄(p=0.156)构成上差异均无统计学意义。第二部分:研究纳入病例组84例,对照组83例。包含男性患者64例,女性患者20例,男性对照63例,女性对照20例。病例组和对照组之间的年龄(t=0.157,P=0.876)、性别构成(X~2=0.002,P=0.965)差异均无统计学意义;2.所有SNPs在病例组和对照组中的基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义(P均>0.05)。B7-H4 rs10801935位点CA+CC显性基因型,与野生型AA基因型相比,AS发病风险显著升高(P=0.013)。与野生型GG基因型相比,B7-H4 rs37388414位点的GA和GA+AA基因型增加了AS的发病风险,但是在Bonferroni校正之后,差异无统计学意义(GAvs.GG:P=0.033,GA+AA vs.GG:P=0.045)。SNPs均与临床特征无显著性关联。分层分析显示,在男性患者和ASDAS≥1.3的患者中,与野生型GG基因型相比,B7-H4 rs3738414位点GA和GA+AA基因型与AS风险增加显著相关。经过Bonferroni校正后,该相关性在男性患者中仍然具有统计学意义(GA vs.GG:P=0.005,GA+AA vs.GG:P=0.008),但是在ASDAS≥1.3的患者中差异无统计学意义(GA vs.GG:P=0.028;GA+AA vs.GG:P=0.034)。B7-H4 rs3738414 A等位基因(A vs.G)增加了男性亚组AS的发生风险,而Bonferroni校正后的P值无统计学意义(P=0.027)。单倍型分析表明,TAG单倍型与AS风险显著增加相关(P=0.026,OR=1.190,95%CI=1.020-1.389);3.甲基化分析结果显示在AS患者组和健康对照组之间存在18个位点甲基化差异性表达;AS患者中Cp G-1的甲基化水平的中位数是2.81%,健康对照组中的甲基化水平的中位数是3.47%,AS患者的甲基化水平显著降低(Z=-5.121,P<0.001);AS患者中Cp G-2的甲基化水平的中位数是7.17%,健康对照组的甲基化水平的中位数是7.68%,AS患者甲基化水平显著降低(Z=-2.579,P=0.01)。AS患者B7-H3基因启动子甲基化水平的中位数是4.46%,健康对照组的甲基化水平的中位数是5.11%,AS患者的总体甲基化水平显著低于健康对照组(Z=-4.199,P<0.001)。分层分析显示发现在男性分层和女性分层中,AS患者与健康对照组的甲基化水平差异均存在显著性,AS患者的甲基化水平显著低于对照组(男性:Z=-7.853,P<0.01;女性:Z=-5.126,P<0.01)。健康对照组,HLA-B27阳性患者组,HLA-B27阴性患者组三组之间的甲基化水平差异存在显著性(H=19.690,P<0.001)。两两比较的结果显示HLA-B27阳性组与健康对照(H=-3.202,P=0.001)以及HLA-B27阴性组与健康对照(H值=-3.827,P<0.001)之间的甲基化水平均差异存在显著性,HLA-B27阳性组和HLA-B27阴性组的甲基化水平均显著低于健康对照组。HLA-B27阳性组和HLA-B27阴性组的甲基化水平无显著差异(Z=-1.667,P=0.096)。q RT-PCR结果显示AS患者组和健康对照组的B7-H3的m RNA表达水平差异存在显著性,AS患者组显著高于健康对照组(P<0.01)。结论:1.B7-H4 rs10801935和rs3738414多态性与AS易感性相关。B7-H4 rs3738414的小A等位基因和GA基因型增加了男性患者发生AS的风险。B7-H4单倍型TAG对AS的发生发展具有促进作用。2.在AS患者中B7-H3基因甲基化水平发生改变,可能是通过改变其m RNA表达水平影响AS的发生发展。
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