【摘 要】
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研究背景及目的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种以自身抗原免疫耐受性丧失为特征的慢性炎症性疾病,多见于育龄期女性。前期研究表明长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）参与SLE的发病,而lnc RNA肺腺癌转移相关转录子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma tr
【基金项目】
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安徽省自然科学基金（1908085MH294）；
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研究背景及目的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种以自身抗原免疫耐受性丧失为特征的慢性炎症性疾病,多见于育龄期女性。前期研究表明长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）参与SLE的发病,而lnc RNA肺腺癌转移相关转录子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript1,MALAT-1）在与性激素密切相关的器官病理改变和生殖系统肿瘤中起重要作用。已有报道月经初潮年龄早或不规律、流产史等因素可能与SLE发病相关,但结果存在争议。故本研究拟探讨MALAT-1基因变异以及生殖生育因素与SLE的关联,并分析生殖生育因素与MALAT-1基因交互效应在SLE发病中的作用,以期从新的角度来阐释SLE女性多发的原因,为SLE的防制提供新的依据。研究方法本研究分为三个部分,均使用病例对照设计。第一部分,运用实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR）检测101例SLE病例和98例健康对照人群的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中MALAT-1的表达水平;第二部分通过多重高温连接酶检测反应技术（improved multiple ligase detection reaction,i MLDR）探讨MALAT-1基因SNP位点（rs11227209、rs4102217、rs591291、rs619586）与SLE的遗传易感性以及临床表现的关联。第三部分使用非条件logistic回归分析生殖生育因素与SLE之间的关系,同时通过logistic回归分析、叉生分析及广义多因子降维（generalized multifactor dimensionality reduction,GMDR）法探讨基因-基因、基因-生殖生育因素的交互作用对SLE发病的影响。研究结果第一部分在101例SLE病例和98例健康对照人群PBMCs中检测MALAT-1表达水平时,发现SLE病例的表达水平高于健康对照人群,差异具有统计学意义（Z=-4.272,P＜0.001）。第二部分在532例SLE病例和529例健康对照中检测位点rs11227209、rs4102217、rs591291、rs619586基因型及等位基因频率,结果显示两组间差异均无统计学意义（均有P＞0.05）;rs11227209、rs591291、rs619586基因型的显性模型、隐性模型和相加模型在两组中的分布均不存在统计学差异（均有P＞0.05）。在rs4102217位点的隐性模型中,GC和GG基因型有更高的SLE发病风险（χ~2=3.883,P=0.049,OR=1.017,95%CI:1.000-1.035）,但在rs4102217位点的相加模型和显性模型中,两组的分布均未发现统计学差异（P＞0.05）。位点rs4102217的等位基因频率与口腔溃疡有关（χ~2=4.381,P=0.036）;位点rs591291等位基因频率与蝶形红斑有关（χ~2=4.470,P=0.035）。而位点rs11227209、rs619586基因型及等位基因频率在伴有/不伴有肾脏病变、盘形红斑、关节炎、口腔溃疡、神经系统异常、蝶形红斑、光过敏、浆膜炎、免疫学异常和血液学异常等临床表现的SLE患者中均不存在统计学差异（P＞0.05）。第三部分使用非条件logistic回归分析发现绝经年龄早可能是SLE发病的危险因素。使用logistics回归分析发现在SLE发病中rs4102217*rs591291存在交互作用,但使用GMDR分析时,并未发现基因-基因之间存在交互作用。使用叉生分析发现,rs591291基因型TT协同停经史、rs591291基因型TT协同分娩史以及rs4102217基因型GC协同分娩史时差异具有统计学意义。但在logistic回归与GMDR分析中,我们并未发现基因与生殖生育因素之间存在交互作用。研究结论本研究发现在SLE患者PBMCs中的MALAT-1的表达水平高于健康对照者;MALAT-1基因的rs4102217位点多态性与SLE的易感性有关,位点rs591291等位基因频率与蝶形红斑有关;绝经年龄早是SLE发病的主要危险因素;MALAT-1rs4102217*rs591291相乘模型交互作用与SLE发病有关;有停经史、分娩史协同MALAT-1 rs591291、rs4102217位点基因突变的个体患SLE的风险较高。
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